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衛(wèi)生資格考點(diǎn)：病理性自身免疫發(fā)生機(jī)制
目前認(rèn)為上述誘因?qū)е伦陨砻庖叩男纬墒峭ㄟ^(guò)多種機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。不同情況下由不同機(jī)制起主要作用，有時(shí)也可能由幾種機(jī)制同時(shí)或先后起作用。
一、禁忌株突變
通過(guò)體細(xì)胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱(chēng)為禁忌的細(xì)胞株。使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應(yīng)性T.B細(xì)胞再現(xiàn)。
二、T、B細(xì)胞活化信號(hào)的出現(xiàn)
正常人體內(nèi)存在一些自身反應(yīng)性T.B細(xì)胞克隆，因缺乏足夠的激活信號(hào)而處于無(wú)應(yīng)答狀態(tài)(失活或靜止?fàn)顟B(tài))。一旦獲得足夠的激活信號(hào)，便可產(chǎn)生正相應(yīng)答。
現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證明，在某些自身免疫病中受累器官細(xì)胞表面，或是出現(xiàn)了原先不表達(dá)的DR/I-A抗原，或是DR/IA的抗原較原先表達(dá)增多。病毒感染導(dǎo)致自身免疫病的可能機(jī)制是通過(guò)機(jī)體釋放的淋巴因子，如IFN-r和IL-1等。使得原先不表達(dá)MHC-Ⅱ類(lèi)抗原的組織細(xì)胞出現(xiàn)DR/I-A抗原。同種免疫可以誘導(dǎo)出自身免疫，可能亦與此機(jī)制有關(guān)。例如造成GVH病動(dòng)物體內(nèi)角質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)I-A抗原，I-A陽(yáng)性T細(xì)胞增加。這些質(zhì)和量改變的MHCⅡ類(lèi)抗原可激發(fā)自身免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明，注射抗H-21區(qū)抗原的抗體可預(yù)防或減弱小鼠實(shí)驗(yàn)性重癥肌無(wú)力、腦脊髓和Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎等。
三、B細(xì)胞被多克隆激活
在T細(xì)胞處于耐受的情況下，用B細(xì)胞多克隆激活劑直接刺激B細(xì)胞，可導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導(dǎo)致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與LPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。
四、TH細(xì)胞旁路激活
此學(xué)說(shuō)的基本觀點(diǎn)是機(jī)體對(duì)某些自身抗原的耐受性僅是由于T細(xì)胞處于耐受狀態(tài)，使B細(xì)胞缺少輔助信號(hào)而不能有效地活化。一旦通過(guò)旁路機(jī)制獲取T細(xì)胞輔助信號(hào)，B細(xì)胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體(圖16-1，2)
佐劑、病毒、細(xì)胞產(chǎn)物、以及某些藥物具有非特異地激活T、B細(xì)胞的作用(多克隆激活)，它們誘發(fā)自身免疫的機(jī)制可能就是通過(guò)替代因子的旁路作用，繞過(guò)耐受的T細(xì)胞，使B細(xì)胞活化。
T細(xì)胞旁路機(jī)制不但可誘導(dǎo)自身抗體生成，也能引起細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損傷，如實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎。甲狀腺炎等。
五、自身反應(yīng)克隆脫抑制
TS細(xì)胞能抑制自身反應(yīng)細(xì)胞的激活，TS細(xì)胞數(shù)量或功能降低，TH和(或)TCS細(xì)胞數(shù)量增多或活躍，使自身反應(yīng)細(xì)胞發(fā)生脫抑制而功能亢進(jìn)，都可導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。
早期系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)資料曾對(duì)SLE樣綜合征自發(fā)品系NZB及NAB/NZW小鼠自出生后逐月進(jìn)行免疫功能檢測(cè)。從時(shí)間順看，這種動(dòng)物體內(nèi)最早出現(xiàn)的是T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂，約在出生后1個(gè)月，動(dòng)物血清中胸腺激素活性下降，TS細(xì)胞功能減退。T細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)免疫耐受呈抵抗，然后再出現(xiàn)B細(xì)胞功能亢進(jìn)。接近3月齡時(shí)，血清中才出現(xiàn)抗核抗體、抗淋巴細(xì)胞表面抗體及其他抗血細(xì)胞抗體等多種自身抗體。
受動(dòng)物實(shí)驗(yàn)啟示，臨床免疫工作者測(cè)定各種自身免疫病患者外周血T細(xì)胞亞群變化，也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似變化。應(yīng)用抗T細(xì)胞分化抗原單克隆抗體測(cè)定時(shí)，發(fā)現(xiàn)SLE和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在病性活動(dòng)期，TS細(xì)胞比例下降，用Con A在體外刺激病人淋巴細(xì)胞不誘發(fā)非特異的TS細(xì)胞。
六、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)激活
獨(dú)特型-抗獨(dú)特型的相互作用極為復(fù)雜。在不同的條件下，對(duì)自身免疫產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有時(shí)抑制(自身耐受)，有時(shí)增強(qiáng)。外來(lái)或體自身抗原均可通過(guò)此網(wǎng)絡(luò)活化而造成自身免疫。根據(jù)獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的基本理論，有以下幾種可能性(圖16-3)：
1.針對(duì)抗原(細(xì)菌、病毒、激素等)所產(chǎn)生的抗體，具有與自身細(xì)胞膜抗原相似或相同的決定簇，故其所激發(fā)的抗獨(dú)特型抗體能與自身細(xì)胞表面抗原結(jié)事(圖16-3a)。已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)揭示這種可能性的存在，如小鼠注射胰島素后所產(chǎn)生的抗體能進(jìn)一步誘發(fā)生成抗獨(dú)特型抗體。這種抗體不僅能與激發(fā)抗體結(jié)合，也能與胰島素受體結(jié)合，造成胰島素抵抗型糖尿病。
2.抗微生物抗體本身可能就是一種抗自身抗體的抗獨(dú)特型抗體，它能激活具有獨(dú)特表位的自身的反應(yīng)性B細(xì)胞(圖16-3b)。
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