組合化學在生物醫(yī)學中的應用分析

　　目前利用組合化學技術制備納米藥物載體，在藥物開發(fā)方面，其商業(yè)化較慢。怎樣分析組合化學在生物醫(yī)學中的應用?

　　一、引言

　　過去，合成藥物通常要進行逐一合成、純化，鑒定其結構，然后進行生物活性測定，這種傳統(tǒng)方法往往效率較低、速度較慢，并使得新藥的開發(fā)成本越來越高，周期越來越長。因而迫切需要一種更快速、更經濟的發(fā)展新藥的途徑用于藥物開發(fā)。

　　組合化學(Combinatorial Chemistry)應運而生，成為藥物開發(fā)的一種新途徑[1]。它利用組合論的思想和理論，將構建單元通過有機合成、無機合成，以及其它化學手段，產生具有分子多樣性的群體，并進行優(yōu)化選擇。該方法可以將化學庫內活性最高的化合物挑選出來，用于尋找和優(yōu)化新藥先導化合物。毫無疑問，組合化學研究方法是近期生命科學領域內取得突破進展的一項重要技術，特別是在藥物開發(fā)中具有明顯的優(yōu)勢。

　　除了手術，化療是目前最常見的治療癌癥的策略。然而，該方法因其高毒性、非特異性生物分布以及低溶解度等因素，其效果具有一定的局限性。為了克服這些限制，科學家們正在研究不同的運載系統(tǒng)，包括基于金屬納米顆粒[2]、聚合物膠束[3]、和凝膠[4]的納米結構。一般情況下，作為納米載體有效傳遞藥物，這些納米結構必須具有一些特性，例如在血清中應具有良好的化學和物理穩(wěn)定性，良好的組織滲透性以及較長的血液循環(huán)時間。此外，具有較大表面積的納米材料可以進行化療藥物的高負載。然而，癌細胞內化療藥物的活性濃度，在很大程度上取決于藥物的有效釋放，在這方面，科學家們已經開發(fā)了不同的策略，通過內在或外在的刺激，用來控制化療藥物在細胞中的釋放。

　　二、組合化學技術制備納米藥物載體

　　1.納米粒子核

　　應用于癌癥治療的納米藥物載體必須能夠適應復雜的體內環(huán)境，對體內系統(tǒng)的刺激變化，產生顯著的響應，從而實現(xiàn)藥物的靶向釋放。良好的生物相容性、強烈的熒光特性、良好的耐光性使得貴金屬納米粒子可以應用于藥物載體，其尺寸小，低于腎臟過濾的最小間隙5.5 nm[5]，因而可以用于癌癥的靶向治療。貴金屬納米粒子[6]具有很好的局域等離子共振散射現(xiàn)象，可產生超淬滅、熒光增強，以及等離子共振。對納米粒子的核-殼結構的精確制備，能夠產生良好的等離子共振性能，常見的合金元素包含銅、鈀、鉑、金、銀等。此外，通過對金屬納米粒子的表征，可對藥物釋放過程進行實時、原位檢測。

　　2.納米粒子表面

　　用于癌癥治療的藥物載體，納米粒子需要一個表面屏障[7]來隔絕內部核及外部環(huán)境。通常通過一層覆蓋分子直接結合到表面實現(xiàn)，理想狀態(tài)下，可阻止粒子的聚集，在不同pH環(huán)境下，它們能夠均勻分散在水溶液中，抵制非特異性分子的識別吸附，可提供功能化生物分子的結合位點。納米粒子的核與生物環(huán)境間的界面是很重要的領域，必須通過更深入的研究，方可實現(xiàn)對納米藥物載體的優(yōu)化。許多生物分子(酶、脂質等)，以及血液、唾液、尿液等體液中的離子對納米粒子來說是有害的，必須通過表面修飾對納米粒子進行有效的保護。對納米藥物載體來說，表面修飾層的厚度是關鍵。藥物釋放機制是通過與體內環(huán)境相互作用產生響應的，這由表面修飾層來決定靶向治療，較薄的保護層能夠產生更強的信號;但為了保證其穩(wěn)定性，必須具有緊密且高度保護的特性，而一般薄修飾層不利于防止粒子聚集、非特異性吸附，以及表面降解。因此，在減少修飾層厚度和提高保護性之間產生了沖突，適宜厚度的修飾層是關鍵。

　　(A)溶液中，納米粒子偶聯(lián)分子的性質決定了納米材料的性質;(B)偶聯(lián)配體，其功能基團組成了生物傳感中的重要成分。

　　待檢測物質-受體相互作用，調節(jié)納米粒子的性質，激發(fā)產生信號，包含以下幾種形式[8]：

　　1)酶底物：酶是保持生理穩(wěn)態(tài)的必要條件，并可作為疾病生物標志物。系統(tǒng)性檢測酶的活性在科研和臨床試驗中都有著非常重要的作用。酶底物如蛋白質和多肽，可作為生物傳感中的重要成分。例如，多肽與納米粒子偶聯(lián)的復合物可被酶水解，產生熒光(圖3A)。酶也可改變等離子體納米粒子的聚合狀態(tài)：如，酶水解多肽與納米粒子的復合物，酶誘導多肽與金納米粒子結合，或谷氨酰胺轉移酶通過形成異構肽誘導多肽與金納米粒子交聯(lián)式結合。

　　2)抗原-抗體：抗體是一種高特異性的蛋白傳感器，并且是酶聯(lián)免疫吸附試驗的基礎。控制抗體的片段以及單域抗體可以形成三明治式復合物，應用于納米生物傳感檢測中。納米材料與圖3C中這些片段進行結合。對等離子體納米粒子來說，蛋白質與納米粒子表面功能性抗體偶聯(lián)可以產生可檢測到的等離子共振瑞利散射光譜，并且，一個二級抗體可以偶聯(lián)基團從而使信號放大。此外，研究受體或關聯(lián)分子的SERS光譜，取決于待檢測物可以與等離子體納米粒子結合形成有效的非標記納米材料(圖3G)。

　　3)核酸相互作用：核酸在工程系統(tǒng)中起到復雜的結構機械功能，并對生物傳感機制的構建起到積極意義。對核酸靶向目標來說，分子信標技術常被應用于納米粒子介導的偶聯(lián)中。核酸鏈可以有選擇性的從納米粒子表面偶聯(lián)的雙鏈分子中取代置換其中一條鏈，這是產生光斑的基礎(圖3E)。寡核苷酸配體作為核酸序列可以選擇性地結合分析物，包括蛋白質。與抗體不同的是，它們更緊密，是更好的傳感分子(圖3F)。4)氧化還原反應：一些生物分子本身的氧化還原性質使得納米材料可以檢測pH值。這對細胞內傳感是非常有利的： pH值可調節(jié)胞內許多生命活動，例如，在堿性環(huán)境下，多巴胺可以與氧氣反應形成醌，醌是一種電子受體，在電荷轉移后使量子點熒光淬滅(圖3D)。

　　相互作用機制分別為：(A)、(B)、(C)共振能量轉移，(D)電荷轉移，(E)熒光超淬滅，(F)局域等離子共振瑞利散射場變化，(G)拉曼光譜位移。待檢測物-生物分子相互作用類型分別為：(A)蛋白酶-多肽，(B)轉移酶-多肽，(C)蛋白質-抗體片段，(D)多巴胺對pH變化的響應，(E)核酸雜交，(F)蛋白質-配體，(G)蛋白質-抗體。

　　三、總結與展望

　　對所有的應用性研究來說，技術轉移都是一個巨大的挑戰(zhàn)。利用組合化學技術制備納米藥物載體，在藥物開發(fā)方面，其商業(yè)化較慢。自1990年代以來，功能性生物納米材料開始發(fā)展，并與一系列先進的組合化學技術相結合，用于科研及臨床研究。雖然現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)了其原理機制，但仍需要有效的技術轉移。這個轉移對藥物開發(fā)實現(xiàn)推廣和發(fā)展有著重要的作用。

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