痛覺過敏與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系

【關(guān)鍵詞】  痛覺過敏；中樞敏感化；動(dòng)作電位

    突觸功能及其結(jié)構(gòu)的改變，構(gòu)成了突觸的可塑性。突觸可塑性包括兩大方面，一是突觸功能的增強(qiáng)，二是突觸功能的減低。
    在大腦海馬區(qū)給予高頻條件刺激可誘發(fā)突觸傳遞效能增強(qiáng)，并可持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，即長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long?term potentiation,LTP）。而在脊髓也發(fā)現(xiàn)了這種應(yīng)用依賴性的突觸可塑性［１］ ，此種突觸可塑性形成了損傷后痛覺高敏感，即中樞敏感化。
    1  疼痛——外周和中樞敏感化
    在哺乳動(dòng)物，疼痛是對(duì)有害刺激產(chǎn)生的早期警告保護(hù)性反應(yīng)，由初級(jí)感覺神經(jīng)元——傷害感受器介導(dǎo)，通過激活轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如短暫受體電位離子通道TRPV1而在傷害感受器外周產(chǎn)生內(nèi)向電流，如果這個(gè)電流超過閾電位水平就可在傷害感受器的軸突產(chǎn)生動(dòng)作電位，隨后逐步傳遞到脊髓，經(jīng)脊丘束傳到大腦皮層，產(chǎn)生疼痛感覺，這一疼痛的特點(diǎn)是閾值高、時(shí)間短。但臨床疼痛多伴有周圍組織的破壞、炎癥及神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為持續(xù)性的痛覺過敏，包括自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛。兩種機(jī)制參與了損傷后痛覺過敏——外周敏感化和中樞敏感化。
    1.1  外周敏感化  組織損傷和炎癥過程中會(huì)釋放前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、緩激肽和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等炎癥介質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)作用于傷害感受器末梢的G蛋白耦聯(lián)受體或酪氨酸激酶受體，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過發(fā)生磷酸化作用而改變受體或離子通路的激活閾值或動(dòng)力學(xué)特征，這就增強(qiáng)了傷害感受器的敏感性和興奮性——這一現(xiàn)象被稱為外周痛覺過敏［２］。外周痛覺過敏的典型例子是日曬傷后熱痛覺過敏，用溫水淋浴就有燒灼的感覺。
    1.2  中樞敏感化  中樞敏感化指的是在持續(xù)或短暫的傷害沖動(dòng)傳入的條件下脊髓背角傷害感受神經(jīng)元興奮性的提高，具有即刻發(fā)生、活動(dòng)或應(yīng)用依賴性等特點(diǎn)�；顒�(dòng)依賴性中樞敏感化通常由傷害感受器感覺傳入誘發(fā)，表現(xiàn)為脊髓背角神經(jīng)元感受閾降低、反應(yīng)增強(qiáng)及感受范圍增大。脊髓背角神經(jīng)元接受到的刺激多數(shù)是低于閾值的，當(dāng)用強(qiáng)傷害刺激誘發(fā)活動(dòng)依賴性的中樞敏感化后，這種低于閾值的傳入沖動(dòng)就可激活脊髓背角神經(jīng)元［３］。如此，輕觸等無害刺激激活的低于閾值的感覺纖維就能進(jìn)一步激活高閾值的傷害感受神經(jīng)元，促成痛閾的降低，這就是中樞神經(jīng)元興奮性提高的結(jié)果。這種活動(dòng)依賴性中樞敏感化在給與適當(dāng)?shù)臈l件刺激后幾秒鐘內(nèi)就可以發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí)。
    2  中樞敏感化的早期機(jī)制
    2．1  上發(fā)條現(xiàn)象——可逆的突觸可塑性  上發(fā)條現(xiàn)象是一種同突觸活動(dòng)依賴性可塑性，表現(xiàn)為成串的低頻刺激重復(fù)作用于C纖維或傷害感受器后脊髓背角神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏妮敵鲋饾u增強(qiáng)［４］。無髓鞘的C纖維末梢共表達(dá)谷氨酸和神經(jīng)肽（如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽）等神經(jīng)遞質(zhì)，激活C纖維能誘發(fā)持續(xù)數(shù)百毫秒的慢突觸電位，這些慢突觸電位整合后就產(chǎn)生上發(fā)條現(xiàn)象。突觸電位整合后引發(fā)去極化電流，將NMDA（N?methyl?D?aspartate）受體通道中的Mg2+自電壓依賴性Mg2+通道移開，NMDA受體開放，K+和Ca2+等離子內(nèi)流，細(xì)胞興奮。谷氨酸敏感性的增強(qiáng)也促進(jìn)了對(duì)每一個(gè)刺激的動(dòng)作電位反應(yīng)的增強(qiáng)［５］。重復(fù)給予人或動(dòng)物有害的熱刺激或機(jī)械刺激，即使刺激強(qiáng)度不變，疼痛反應(yīng)也會(huì)逐漸增強(qiáng)，這就是上發(fā)條現(xiàn)象的行為學(xué)表現(xiàn)［６］。
    2.2  經(jīng)典的中樞敏感化——延長(zhǎng)的突觸可塑性  作用于傷害感受器的同步或非同步刺激誘發(fā)脊髓背角神經(jīng)元持續(xù)易化傳遞，這一作用增強(qiáng)了傷害傳入通路的反應(yīng)并召集了周圍非刺激傳入。這種活動(dòng)依賴性的中樞敏感化是由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和神經(jīng)調(diào)質(zhì)P物質(zhì)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain?derived neurotrophic factor,BDNF）等激活了多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的結(jié)果。因此，中樞敏感化包括激活配體門控離子通道［NMDA、AMPA（α?amino?3?hydroxy?5?methy1?4?isoxazole propionic acid）、kainate等受體］，G?蛋白耦聯(lián)代謝型受體NK1（neurokinin?1），代謝型谷氨酸受體（mgluR）,酪氨酸激酶受體（trkB和Eph）。由兩大機(jī)制促成突觸效能的增強(qiáng)，一是翻譯后處理過程中離子通道和受體活性的改變，二是受體向細(xì)胞膜的運(yùn)輸［７］。
    幾種蛋白激酶的激活導(dǎo)致離子型谷氨酸受體磷酸化，通過改變通道的開放時(shí)間、增強(qiáng)電流發(fā)放、移除Mg2+對(duì)通道的阻滯、促進(jìn)受體向突觸膜的轉(zhuǎn)移等方式增強(qiáng)突觸效能。敲除編碼環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛覺高敏的發(fā)生［８］，在脊髓表面應(yīng)用PKA和PKC拮抗劑也可阻斷有害刺激引起的LTP的誘導(dǎo)［９］。有害刺激和炎癥使脊髓背角神經(jīng)元NMDA受體亞單位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受體在活動(dòng)依賴性中樞敏感化中起重要作用，這已得到藥理學(xué)證實(shí)。最近的研究表明選擇性敲除NMDA受體NT1亞單位可以消除NMDA敏感性突觸電流以及行為學(xué)中的中樞敏感化［１０］。經(jīng)典的中樞敏感化主要發(fā)生于脊髓背角第1層的脊丘束和脊旁束神經(jīng)元，尤其是表達(dá)NK1受體的神經(jīng)元［１１］。
    2.3  脊髓背角LTP  LTP在海馬和其他皮層研究較多，在脊髓也可誘發(fā)相似的現(xiàn)象，重復(fù)給予傷害感受器成串高頻刺激可誘發(fā)同突觸的興奮性突觸后電位易化，具有活動(dòng)依賴性、長(zhǎng)期持續(xù)性特點(diǎn)。與經(jīng)典中樞敏感化相似的是脊髓LTP也發(fā)生于表達(dá)NK1受體的脊旁束神經(jīng)元。此種LTP的誘導(dǎo)需要NMDA受體和NK1的協(xié)同激活及激活低閾值的T型鈣離子電流［１１］。
    3  遲發(fā)性轉(zhuǎn)錄依賴性中樞敏感化的機(jī)制
    像記憶的鞏固過程一樣，遲發(fā)的脊髓突觸可塑性也包括激活轉(zhuǎn)錄因子，改變轉(zhuǎn)錄過程。這一過程需要幾個(gè)小時(shí)甚至更長(zhǎng)時(shí)間，可通過神經(jīng)元的活動(dòng)［12］或體液信號(hào)檢測(cè)。
    傷害感受器活動(dòng)增強(qiáng)可釋放谷氨酸、P物質(zhì)、NK1和BDNF等導(dǎo)致NMDA、mglu、NK1和trkB等受體激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellular  signal?regulated kinase）。ERK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)導(dǎo)致CREB（cAMP?response?element?binding protein）的ser133位點(diǎn)磷酸化。有害刺激和炎癥也能增加編碼c?fos和cox?2基因的表達(dá)。這些基因的啟動(dòng)子區(qū)域都含有CRE結(jié)合位點(diǎn)，ERK?CREB通路能調(diào)節(jié)含CRE基因的表達(dá)。ERK的激活被阻斷后可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄變化，阻斷炎癥后遲發(fā)性疼痛高敏。炎癥還使白細(xì)胞介素1β（IL?1β）進(jìn)入腦脊液后激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的形成有重要作用［１３］。
    4  中樞敏感化與海馬LTP的相似之處
    4.1  早期海馬LTP與活動(dòng)依賴性中樞敏感化的相似  海馬區(qū)是研究學(xué)習(xí)和記憶的主要神經(jīng)區(qū)域，海馬LTP展現(xiàn)了與記憶鞏固過程相關(guān)的幾個(gè)基本特征，那就是LTP是傳入特異性的；LTP的誘導(dǎo)需要一定數(shù)量的突觸被激活；LTP誘導(dǎo)中NMDA受體是必需的。而在活動(dòng)依賴性中樞敏感化中NMDA受體也是必不可少的［14］。
    NMDA受體激活開放相關(guān)離子通道允許鈣離子內(nèi)流，鈣內(nèi)流達(dá)到一定程度后導(dǎo)致海馬CaMKⅡ（Ca2+/calmodulin?dependent protein kinase)的Thr286位點(diǎn)自發(fā)磷酸化［15］。CaMKⅡ隨后移動(dòng)到突觸后致密體，與NR2B結(jié)合后變?yōu)槌掷m(xù)激活狀態(tài)，不再作為磷酸酶的底物失活。脊髓背角磷酸化的CaMKⅡ也與NR2亞單位結(jié)合，表明海馬LTP與中樞敏感化有相似的機(jī)制。
    CaMKⅡ一旦與NMDA受體結(jié)合，就可磷酸化AMPA受體GluR1亞單位的Ser831位點(diǎn)，增強(qiáng)AMPA受體的單通道轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且CaMKⅡ還可誘發(fā)含GluR1亞單位的AMPA受體轉(zhuǎn)移及與海馬突觸的結(jié)合［16］。盡管AMPA受體的轉(zhuǎn)移及插入突觸前膜與中樞敏感化還無直接聯(lián)系，但伴隨PKC的激活，含有GluR2和GluR3亞單位的AMPA受體可被重新募集到脊髓突觸去，導(dǎo)致突觸效能的增強(qiáng)。
    作為信息貯存的機(jī)制，LTP必須受到去增強(qiáng)作用或LTD（long?term depression)的平衡制約。在海馬，這一過程受蛋白磷酸酶的調(diào)節(jié)，誘發(fā)AMPA受體的內(nèi)化。在脊髓也發(fā)現(xiàn)了對(duì)突觸力量的雙向調(diào)節(jié)作用。

   4.2  晚期海馬LTP與轉(zhuǎn)錄依賴性中樞敏感化的相似性  晚期海馬LTP需要轉(zhuǎn)錄和翻譯的過程，并伴隨突觸連接處的結(jié)構(gòu)重建［17，18］，這就需要CREB調(diào)節(jié)的mRNA與蛋白合成。這一過程由NMDA受體、mglu受體、毒蕈堿受體、腎上腺素受體及多巴胺受體等啟動(dòng)，并激活PKA、PKC和CaMK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終集中于ERK的激活［１９］，導(dǎo)致CREB磷酸化激活，并與CRE受體結(jié)合，引起早期基因的轉(zhuǎn)錄，編碼zif268,Arc和Homer等基因，而晚反應(yīng)基因則編碼BDNF和CaMKⅡ。在脊髓背角，CREB激活跟隨一個(gè)相似的通路，但轉(zhuǎn)錄的早期基因編碼cox?2而晚期基因則編碼NK1、強(qiáng)啡肽前體和trkB。
    中樞敏感化與海馬LTP之間有如此多的相似之處，因此我們推測(cè)在疼痛的中樞敏感化形成過程中可能也伴有海馬學(xué)習(xí)與記憶功能的改變。
【參考文獻(xiàn)】
  ［１］ Woolf CJ.Evidence for a central component of post?injury pain hypersensitivity［Ｊ］.Nature,1983,306:686?688.

［２］　Julis D,Basbaum AI.Molecular mechanisms of nociception［Ｊ］.Nature,2001,413:203?210．

［３］　Woolf CJ,King AE.Dynamic alterations in the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat spinal cord［J］.J Neurosci,1990,10:2717?2726.

［４］ Mendell LM,Wall PD.Responses of dorsal cord cells to peripheral cutaneous unmyelinated fibres［Ｊ］.Nature,1965,206:97?99.

［５］ Thompson SW,King AE,Woolf CJ.Activity?dependent changes in rat ventral horn neurons in vitro:summation of prolonged afferent evoked postsynaptic depolarizations produce a D?APV sensitive windup［Ｊ］.Eur J Neurosci,1990,2:638?649.

［6］ Staud R,Cannon RC,Mauderli AP,et al.Temporal summation of pain from mechanical stimulation of muscle tissue in normal controls and subjects with fibromyalgia syndrome［Ｊ］.Pain,2003,102:87?95.

［7］ Woolf CJ,Salter MW.Neuronal plasticity:increasing the gain in pain［Ｊ］.Science,2000,288:1765?1769.

［8］ Wei F,Qiu CS,Kim SJ,et al.Genetic elimination of behavioral sensitization in mice lacking calmodulin?stimulated adenyl cyclases［Ｊ］.Ｎeuron,2002,36:713?726.

［9］ Yang HW,Hu XD,Zhang HM,et al.Roles of CaMKⅡ,PKA,and PKC in the induction and maintenance of LTP of C?fiber?evoked field potentials in rat spinal dorsal horn［Ｊ］.J Neurophysiol,2003,91:1122?1133.

［10］ South S,Kohno T,Kaspar BK,et al.A conditional deletion of the NR1 subunit of the NMDA receptor in adult spinal cord dorsal horn reduces NMDA currents and injury?induced pain［J］.J Neurosci,2003,23:5031?5040.

［11］ Ikeda H,Heinke B,Ruschewevh R,et al.Synaptic plasticity in spinal laminal projection neurons that mediate hyperalgesia［Ｊ］.Science,2003,23:5031?5040.

［12］ Ji RR,Befort K,Brenner GJ,et al.ERK MAP kinase activation in superficial spinal cord neurons induces prodynorphin and NK?1 upregulation and contributes to persistent inflammatory pain hypersensitivity［Ｊ］．Ｊ Neurosci,2002,22:478?485.

［13］ Watkins LR,Milliqan ED,Marier SF.Glial activation:a driving force for pathological pain［J］.Trends Neurosci,2001,24:450?455.

［14］ Ali DW,Salter MW.NMDA receptor regulation by Src kinase signalling in excitatory synaptic transmission and plasticity［J］.Curr Opin Neurobiol,2001,11:336?342.

［１５］ Lisman J,Schulman H,Cline H.The molecular basis of CaMKⅡ function in synaptic and behavioral memory［J］.Nat Rev Neurosci,2002,3:175?190.

［１６］　Sheng M,Kim MJ.Postsynaptic signaling and plasticity mechanisms［J］.Science,2002,298:776?780.

［17］ Nagerl UV,Eberhorn N,Cambridge SB,et al.Bidrectional activity?dependent morphological plasticity in hippocampal neurons［J］.Neuron,2004,44:759?767.

［１８］　Zhou Q,Homma KJ.Poo MM.Shrinkage of dendritic spines associated with long?term depression of hippocampal synapses［J］.Neuron,2004,44:749?757.

［19］ Sweatt JD.The neuronal MAP kinase cascade:a biochemical signal integration system subserving synaptic and memory［J］.J Neurochem,2001,76:1?10.

【痛覺過敏與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系】相關(guān)文章：

試論個(gè)人、團(tuán)隊(duì)及組織學(xué)習(xí)的關(guān)系12-11

試論組織學(xué)習(xí)與企業(yè)核心能力關(guān)系03-29

關(guān)于學(xué)習(xí)者性格與語言學(xué)習(xí)策略之間關(guān)系的研究11-26

論平衡高師聲樂專業(yè)學(xué)習(xí)中的理論學(xué)習(xí)與技能訓(xùn)練的關(guān)系03-01

試論個(gè)人、團(tuán)隊(duì)及組織學(xué)習(xí)的關(guān)系參考文獻(xiàn)12-09

中學(xué)生學(xué)習(xí)策略的使用和英語成績(jī)的關(guān)系11-26

簡(jiǎn)析“首因效應(yīng)”與大學(xué)生學(xué)習(xí)動(dòng)機(jī)之間的關(guān)系02-26

食物過敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展11-21

初級(jí)漢語學(xué)習(xí)者詞匯記憶的個(gè)案研究11-30