紅藻氨酸受體在難治性顳葉癲癇中的作用機(jī)制及其研究
許許多多的科研人員可能會去研究一些東西，在研究過程中難免會遇到一些問題，那么有關(guān)紅藻氨酸受體在難治性顳葉癲癇中的作用機(jī)制研究，以下是小編收集整理的相關(guān)內(nèi)容，希望對您有所幫助！
癲癇（Epilepsy，EP）是以腦神經(jīng)元過度同步放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征的慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一。長期以來人們一直在探索顳葉癲癇的病因，病變特點和發(fā)病機(jī)制，并努力尋找有效的治療措施。其中大量的研究集中在顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇及難治性顳葉癲癇的關(guān)系上。顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇的主要病理改變是顳葉內(nèi)側(cè)硬化（Mesial temporal sclerosis,MTS）,表現(xiàn)為海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回杏仁核以及顳葉中下份神經(jīng)元變性丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，其中以海馬的改變最為顯著[2]。研究表明顳葉內(nèi)側(cè)硬化主要病理改變除了神經(jīng)元數(shù)量減少和膠質(zhì)細(xì)胞增生外，還與該區(qū)域神經(jīng)突觸傳遞和突觸整合重組有關(guān)[3, 4]。而參與突觸傳遞，影響突觸重組的主要因素為從屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體家族中的紅藻氨酸受體（Kainate receptors，KARs）[5]。
近年在對于癲癇發(fā)病機(jī)制相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體的研究中，通過興奮性氨基酸-谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物紅藻氨酸（kainate，KA）誘導(dǎo)的癲癇動物模型中發(fā)現(xiàn)，KA在TLE中誘導(dǎo)癇樣發(fā)作和產(chǎn)生神經(jīng)病理性損害，表明KA是一種強(qiáng)效的神經(jīng)毒素[5, 8]。通過分子克隆發(fā)現(xiàn)KA與離子型谷氨酸受體存在高親和性[7]。 KA是從一種海藻中提取的天然的興奮性氨基酸-谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，其神經(jīng)興奮作用比谷氨酸強(qiáng)30～100倍, 最初由于發(fā)現(xiàn)其可以選擇性損害腦細(xì)胞和少量軸索而引起科學(xué)家的注意[5]。后來發(fā)現(xiàn)KA在海馬局部應(yīng)用或全身注射均有特別嚴(yán)重的毒性作用,在遠(yuǎn)離海馬的其他腦區(qū)應(yīng)用也能損傷海馬，而且當(dāng)其劑量很小不至于產(chǎn)生海馬損傷時,也可以誘導(dǎo)海馬出現(xiàn)癇樣發(fā)作。
各種基礎(chǔ)實驗研究的結(jié)果表明KARs在癲癇的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。目前有以下方面的依據(jù)：（1）KA和KARs激動劑可直接使海馬細(xì)胞去極化產(chǎn)生癲癇樣電活動，KARs拮抗劑可以控制癲癇發(fā)生：（2）研究發(fā)現(xiàn)KARs可促進(jìn)興奮性突觸傳遞，抑制中間神經(jīng)元GABA能活性，可誘發(fā)癲癇發(fā)作[8]；（3）KARs能誘導(dǎo)興奮性突觸后電流（EPSC）使突觸重組形成興奮性反饋回路，增加癲癇發(fā)作的敏感性[9]；（4）KARs參與誘導(dǎo)興奮性中毒，使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、壞死，產(chǎn)生病理性損害[11, 12]。
國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)KARs功能，表達(dá)異常與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。本文將詳細(xì)討論KARs在難治性顳葉癲癇中的表達(dá)及作用機(jī)制。
一、紅藻氨酸受體（KARs）的特點、分布和功能
1.紅藻氨酸受體的特點和分布：KA誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型很早就發(fā)現(xiàn) KARs是離子型谷氨酸受體（glutamic receptor，GLUR）中的一個獨立受體家族[7]。通過KARs亞基克隆明確發(fā)現(xiàn)KARs受體家族由五種受體亞基組成，包括GLUR5、GLUR6、GLUR7、KA1和KA2[7]，這些受體亞基是通過四聚體組合，而不是雜交組合[9]。KARs之所以被叫做離子型谷氨酸受體家族，是因為KA與KARs受體亞基親和結(jié)合[12]。KARs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，皮質(zhì)的椎體細(xì)胞樹突棘的突觸后密度是主要分布部位，而膠質(zhì)細(xì)胞少見分布[3, 4]。免疫組化發(fā)現(xiàn)正常海馬中GLUR5和GLUR6分布較其他谷氨酸受體少[13]。GLUR5在非錐體細(xì)胞中優(yōu)勢表達(dá)，GLUR6在海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞和CA1區(qū)鋸齒狀顆粒細(xì)胞中高表達(dá)[8, 11]，但兩者在海馬的GABA能中間神經(jīng)元中共表達(dá)[14]。在KARs受體家族中與癲癇發(fā)生有關(guān)的亞基中，目前主要對GLIU5和GLUR6研究的較多。
2.紅藻氨酸受體的功能：KARs的主要的功能是促進(jìn)興奮性突觸傳遞，整合突觸內(nèi)電流，突觸重組，參與誘導(dǎo)興奮性中毒作用[3, 21]。
二、紅藻氨酸受體在顳葉癲癇中的表達(dá)
GLUR5和GLUR6受體主要與邊緣葉癲癇有關(guān)[10]，GLUR5受體特異性激動劑ATPase可誘導(dǎo)自發(fā)性的邊緣葉癲癇電活動，大鼠杏仁核注入腺苷三磷酸酶（ATPase）后一個月仍有邊緣葉癲癇反復(fù)發(fā)作[6]。KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠的海馬區(qū)域則可見GLUR5mRNA水平持續(xù)性升高，提示GLUR5的激活參與邊緣葉癲癇活動[16]。GLUR6同樣主要在海馬中發(fā)揮其作用。GLUR5與GLUR6在海馬的GABA能中間神經(jīng)元中共表達(dá)提示二者可能有協(xié)同作用。
三、紅藻氨酸受體在癲癇發(fā)生中的作用機(jī)制
1.調(diào)節(jié)突觸傳遞
對KARs介導(dǎo)的神經(jīng)突觸傳遞釋放的機(jī)制研究，主要集中在外源性KARs受體激動劑調(diào)節(jié)突觸釋放上，而很少對內(nèi)源性谷氨酸激活突觸前KARs受體活性闡述。很多研究在CA3區(qū)錐體細(xì)胞產(chǎn)生的苔蘚纖維發(fā)現(xiàn)突觸前KARs受體的生理功能，在這些突觸中釋放谷氨酸活化突觸前自身受體，從而促進(jìn)突觸傳遞和突觸重組。這些突觸自身受體可能包括GLUR6和GLUR7亞基[17]。在海馬CA1錐體細(xì)胞突觸釋放谷氨酸作用于Schaffer側(cè)支從而抑制KARs受體介導(dǎo)的抑制性突觸后電流（IPSCs）的發(fā)生。關(guān)于調(diào)節(jié)突觸傳遞的機(jī)制多數(shù)認(rèn)為與突觸前KARs受體有關(guān)。通過KARs介導(dǎo)的緩慢后超級化抑制作用使苔蘚纖維與CA3錐體細(xì)胞和Schaffer側(cè)支與CA1錐體細(xì)胞間突觸活化，增加突觸的興奮性，在海馬網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中GLUR6受體可能通過這些活動從而促進(jìn)癲癇電活動的傳播[9]。
2.整合突觸內(nèi)電流
KARs介導(dǎo)的突觸反應(yīng)首先在苔蘚纖維和CA3錐體細(xì)胞間的突觸中發(fā)現(xiàn)并闡述[8]。介導(dǎo)這些突觸產(chǎn)生突觸電流的KARs 包括GLUR6和KA2亞基[18]。給予苔蘚纖維單個刺激就足夠引起突觸KARs 受體活化，盡管只能產(chǎn)生低幅度和緩慢衰減的興奮性突觸后電流（EPSCs）[15]，而刺激CA3區(qū)錐體細(xì)胞的聯(lián)合纖維和海馬CA1區(qū)的錐體細(xì)胞均KARs介導(dǎo)的EPSCs的發(fā)生[15]。在邊緣葉海馬CA1區(qū)和基底外側(cè)杏仁核的GABA能中間神經(jīng)元還可以觀察到KARs介導(dǎo)的興奮性突觸后電流（EPSCs）[18]。
GLUR5能促進(jìn)自發(fā)性抑制性突觸后電流（IPSCs）發(fā)生和抑制KARs誘導(dǎo)的IPSCs作用[19]。在GLUR6介導(dǎo)產(chǎn)生突觸電流在苔蘚纖維和CA3錐體細(xì)胞的突觸間引起興奮性突觸后電流（EPSCs）的發(fā)生，增加神經(jīng)元興奮性而誘發(fā)癲癇發(fā)作。GLUR6介導(dǎo)抑制突觸細(xì)胞后緩慢后超級化，使苔蘚纖維與CA3區(qū)錐體細(xì)胞和Schaffer側(cè)支與CA1區(qū)錐體細(xì)胞間突觸活化，從而增加神經(jīng)元興奮性。因此有研究提出對細(xì)胞后超極化后電流起調(diào)節(jié)作用的是GLUR6而非GLUR5[5]。
在KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠的海馬區(qū)域則可見GLUR5 mRNA水平持續(xù)性升高，提示GLUR5的激活參與邊緣葉癲癇活動。動物實驗發(fā)現(xiàn)妥泰不僅可選擇性阻滯大鼠背外側(cè)的杏仁核神經(jīng)元的GLUR5受體而降低EPSCs波幅，也能提高GLUR5的激動劑ATP酶所誘發(fā)的陣攣性癲癇的閾值[19]。Smolders在動物實驗和體外實驗均證實GLUR5特異性受體抑制劑Y33337可以阻止癲癇活動，他認(rèn)為這種作用可能是通過阻滯谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，增加γ-氨基丁酸（GABA）介導(dǎo)的抑制作用實現(xiàn)的[23]。
3.突觸重組
對于慢性癲癇發(fā)生機(jī)制中有關(guān)反應(yīng)性突觸形成，即出芽的作用仍存在爭議。苔蘚纖維出芽是人和動物顳葉癲癇典型的病理特征。研究發(fā)現(xiàn)癲癇損傷后，鋸齒狀顆粒細(xì)胞軸突出芽，形成新的突觸連接。近年來大量研究數(shù)據(jù)顯示顆粒細(xì)胞軸突出芽主要產(chǎn)生興奮性反饋環(huán)路。苔蘚纖維出芽的結(jié)果可增加突出后神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)癲癇發(fā)生[6]。KARs在新生的苔蘚纖維突觸中誘導(dǎo)發(fā)生EPSCs，產(chǎn)生大量突觸電流，并通過新生的苔蘚纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活KARs，形成正反饋，導(dǎo)致突觸神經(jīng)元興奮性增加并放大，促成癲癇發(fā)生[20]。
突觸的長期增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP）可誘導(dǎo)苔蘚纖維及Schaffer側(cè)支發(fā)生出芽。Bortolotto發(fā)現(xiàn)紅藻氨酸受體（KARs）是海馬CA3區(qū)苔蘚纖維突觸長期增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）的重要誘發(fā)因子[21]。
GLUR5選擇性受體阻斷劑LY382884在各種高頻刺激下可選擇性阻斷苔蘚纖維突觸的LTP的誘導(dǎo)作用，也可阻斷高頻刺激下苔蘚纖維傳輸中的突觸易化，而GLUR5基因敲除小鼠海馬也表現(xiàn)出CA3區(qū)苔蘚纖維及其側(cè)支突觸的突觸后興奮電流EPSCs大幅度下降，GLUR6基因敲除小鼠則無影響，提示可能GLUR5在突觸重組有更重要作用[22]。因此，GLUR5在難治性顳葉癲癇作用可能通過調(diào)節(jié)突觸內(nèi)電流，突觸傳遞和在突觸重組發(fā)揮其作用[23]。
4．紅藻氨酸受體誘導(dǎo)興奮性中毒在癲癇中的作用：
研究發(fā)現(xiàn)KARs誘導(dǎo)的興奮性中毒在癲癇發(fā)生中起重要作用[9]。KARs在誘導(dǎo)興奮性中毒的神經(jīng)元損傷是由于內(nèi)源性谷氨酸受體過度刺激細(xì)胞體樹突后，導(dǎo)致Ca2+依賴的電壓門控通道開放，Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生去極化使過量Ca2+流入神經(jīng)元內(nèi)和下行信號傳遞系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[24]。KARs誘導(dǎo)的興奮性中毒引起神經(jīng)元損傷主要發(fā)生在邊緣葉[10]，而海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞對KARs誘導(dǎo)的興奮性中毒反應(yīng)中特別敏感，這些細(xì)胞對興奮性中毒反應(yīng)存在高敏感性[25]，可能與這些錐體細(xì)胞中含有豐富的GLUR6有關(guān)[22]。在腦組織其它區(qū)域，KARs同樣是引起興奮性中毒后觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷、壞死的主要因素[9]。如在中間內(nèi)嗅皮質(zhì)第三層錐體細(xì)胞在癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生后迅速發(fā)生變質(zhì)。在顳葉癲癇或癲癇樣發(fā)作狀態(tài)下監(jiān)測到KARs誘導(dǎo)的EPSCs在易損傷的第三層錐體細(xì)胞中比能耐受損傷的第二層明顯增加，提示KARs可能參與興奮性中毒作用，導(dǎo)致神經(jīng)元易損性增加[9]。KARs誘導(dǎo)的興奮性中毒導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷主要表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡和壞死，并參與急、慢性神經(jīng)脫髓鞘病變[9]。
綜上所述，KARs是在KA誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型中作為KA的靶向受體發(fā)現(xiàn)的。KARs的突觸生理功能提示其可能選擇性的參與人類某些類型的癲癇，如顳葉癲癇。此外，KARs介導(dǎo)的興奮性中毒作用導(dǎo)致癲癇發(fā)生時，同樣可能引起其它神經(jīng)疾病，如脫髓鞘性病變性疾病。但是KARs在導(dǎo)致癲癇發(fā)生的主要因素之間是否存在相互影響協(xié)同作用，還是各自發(fā)生作用需進(jìn)一步進(jìn)行研究闡明。 今后，應(yīng)進(jìn)一步研究闡明KARs受體在導(dǎo)致癲癇發(fā)作和介導(dǎo)興奮性中毒的具體作用機(jī)制。為研究開發(fā)選擇性作用于KARs的抗癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED）和神經(jīng)保護(hù)因子奠定前期研究的理論基礎(chǔ)。
參 考 文 獻(xiàn)
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