高尿酸血癥及痛風(fēng)中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展

                    作者：王顏剛，閆勝利，苗志敏

 

【關(guān)鍵詞】  高尿酸

    高尿酸血癥和痛風(fēng)不僅能引起關(guān)節(jié)腫脹，而且可誘發(fā)和加重脂代謝紊亂、糖尿病及心血管疾病等，增加心腦血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病病人的病死率。因此，目前兩者已成為嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。對高尿酸血癥和痛風(fēng)采取中西醫(yī)結(jié)合治療可使我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和西方先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)互為補充，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。因此越來越受到人們的重視�，F(xiàn)將高尿酸血癥和痛風(fēng)的中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展綜述如下。

    1  高尿酸血癥及痛風(fēng)的危害及防治的必要性

    高尿酸血癥屬代謝綜合征的范疇。近年來隨著人們生活水平的提高，代謝綜合征尤其是高尿酸血癥的發(fā)生率逐年升高。高尿酸血癥是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，是痛風(fēng)的早期階段，此階段雖無臨床癥狀，但尿酸鹽引起組織損害不容忽視。血尿酸沉積于關(guān)節(jié)可引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，導(dǎo)致功能障礙和關(guān)節(jié)畸形；沉積于腎臟可引起痛風(fēng)性腎病，導(dǎo)致腎衰竭。不僅如此，高尿酸血癥還導(dǎo)致其他器官、組織的損害。研究顯示痛風(fēng)病人胰島素敏感性下降，胰島素早期分泌功能紊亂；單純高尿酸血癥病人血漿纖溶酶原激活物抑制物（PAI1）與內(nèi)皮素(ET)明顯增高，提示高尿酸血癥可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，且隨糖、脂代謝紊亂而加重。CARNETHON等［1］進(jìn)行的大樣本10年前瞻性研究表明，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化獨立危險因素。CAMPO等［2］報道血尿酸水平與血壓相關(guān)，血壓不高的高尿酸血癥病人以后有發(fā)展為高血壓的傾向，并且血尿酸水平越高，高血壓的程度越重。當(dāng)37 ℃下pH為7.4時，尿酸鹽在血液中的飽和度為380 μmol/L，因此高尿酸血癥的病人血尿酸容易在組織中發(fā)生沉積（如血管內(nèi)皮、心臟瓣膜、胰島、腎臟等），沉積于小動脈壁，損傷動脈內(nèi)膜，誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化。沉積于胰腺可損傷胰島B細(xì)胞，誘發(fā)和加重糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。此外，還可激活血小板和凝血過程，增加冠狀動脈血栓的危險性。鑒于高尿酸血癥本身危害性及與其他疾病并發(fā)，如高血壓、高血脂、糖耐量異常、肥胖、冠心病等，1999年世界衛(wèi)生組織將高尿酸血癥列入代謝綜合征范疇。因此加強對高尿酸血癥的防治工作已成為當(dāng)務(wù)之急。

    2  作用靶點定位

    腎臟為尿酸鹽排泄的主要器官，因此尿酸在腎臟中的轉(zhuǎn)運、排泄日益引起人們關(guān)注。

    2.1  尿酸鹽轉(zhuǎn)運子（UAT）

    KNORR等［3］研究顯示，鼠腎皮質(zhì)細(xì)胞膜上存在特異性尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，并將該蛋白命名為鼠尿酸鹽轉(zhuǎn)運子（mUAT）。LEALPINTO等［4］應(yīng)用基因工程人工合成了mUAT，并發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)運子可特異性地轉(zhuǎn)運尿酸鹽。2002年ENOMOTO等［5］對正常人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子進(jìn)行了基因定位、基因序列和功能研究，發(fā)現(xiàn)人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子基因定位于17號染色體短臂，全長18 kb，由11個外顯子組成。腎小管上皮細(xì)胞通過兩種機制完成細(xì)胞內(nèi)外尿酸鹽的轉(zhuǎn)運。其一，通過其細(xì)胞表面的電中性尿酸鹽/陰離子交換器與腎小管腔中的陰離子相互交換，完成尿酸鹽及其他離子的細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運。其二，通過其細(xì)胞表面的產(chǎn)電型尿酸鹽轉(zhuǎn)運子將尿酸鹽分泌到腎小管腔，排出體外。該離子通道只特異性地轉(zhuǎn)運尿酸鹽，不參與其他陰離子的轉(zhuǎn)運過程，此外該通道只參與尿酸鹽由細(xì)胞內(nèi)分泌到管腔的過程，不參與尿酸鹽由管腔到細(xì)胞內(nèi)的重吸收過程，因此認(rèn)為該離子通道為特異性尿酸鹽分泌通道（hUAT）。hUAT好似開關(guān)，調(diào)節(jié)尿酸排泄。[HTK〗

    2.2  尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子1（URAT1）

    最近ENOMOTO等［6］在人腎小管上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)URAT1，其基因位于11q13，將此基因命名為SLC22A12，含有2 642 bp，編碼555個氨基酸，具有12個穿膜結(jié)構(gòu)域。NORTHERN分析表明，URAT1 mRNA特異性表達(dá)于人的腎臟，免疫組化以及Western blot分析顯示，其蛋白位于近端小管上皮細(xì)胞的管腔膜上，即刷狀緣。對其功能的研究表明，URAT1介導(dǎo)了尿酸鹽從小管腔重吸收到上皮細(xì)胞內(nèi)。HOSOYAMADA等［7］研究表明，鼠URAT1與人有74%同源性。

    3  高尿酸血癥及痛風(fēng)的成因及治療

    3.1  高尿酸血癥的成因

    高尿酸血癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致。尿酸排泄減少和合成增加是導(dǎo)致高尿酸血癥的兩大病因。基礎(chǔ)研究已證實，90%高尿酸血癥是因為尿酸排泄減少所致，只有10%與尿酸合成增加有關(guān)。人體內(nèi)尿酸主要從腎臟和腸道排出體外，其中2/3以原型通過腎臟排泄，1/3通過腸道排泄，因此腎臟在尿酸排泄過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。環(huán)境因素如高嘌呤食物攝入、高脂飲食、飲酒等都是高尿酸血癥的病因。肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗，刺激腎小管Na+H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。此外，隨年齡增加，腎臟排泄尿酸的能力也下降。由此可見，高尿酸血癥的發(fā)生除環(huán)境因素外，還與肝、腎和腸道功能密切相關(guān)，尤其是腎臟。中醫(yī)則認(rèn)為痛風(fēng)屬痹證范疇， 而高尿酸血癥屬濁毒。 歷代醫(yī)家認(rèn)為，先天稟賦不足，或調(diào)攝不慎，嗜欲無節(jié)，過食膏粱厚味，導(dǎo)致脾胃功能紊亂，水谷不歸正化，濁毒隨之而生，滯留血中，毒邪久留，若蒸釀氣血津液，生成痰瘀，結(jié)于關(guān)節(jié)、皮膚、腎臟等可成痰核、包塊。毒邪留于腎，損傷腎之精氣，腎臟功能衰退，可出現(xiàn)癃閉、關(guān)格等證。若毒邪受外邪引動毒阻經(jīng)絡(luò)，則關(guān)節(jié)紅腫疼痛突發(fā)。故間歇期主張重用調(diào)補脾腎之品，絕毒內(nèi)生之源［8，9］。

    3.2  高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療

    西醫(yī)對高尿酸血癥的治療主要有以下幾類藥物：阻止內(nèi)源性嘌呤合成的藥物（如別嘌呤醇）及促尿酸排泄的藥物，使血尿酸降低到381 μmol/L以下，使沉積的尿酸鹽溶解，尿尿酸排泄少于700 mg/d。單用別嘌呤醇和丙磺舒均可使血尿酸降低，但一般應(yīng)首選促尿酸排泄的藥物。因為大部分原發(fā)痛風(fēng)病人尿尿酸排泄過低。而且這一藥物相對較為安全，不影響嘌呤和嘧啶代謝。應(yīng)用促尿酸排泄藥，尿中尿酸增多，并使尿液pH降低，因而易產(chǎn)生腎結(jié)石，或腎小管中尿酸結(jié)晶沉著。

又由于血尿酸降低，尿酸庫的尿酸被動員，血尿酸經(jīng)過關(guān)節(jié)腔可促使急性痛風(fēng)發(fā)作。為防止上述意外，我們可采用堿性藥物（碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉）堿化尿液，增加入水量，同時服用秋水仙堿或吲哚美辛，防止急性發(fā)作，待血尿酸正常后，可以停藥。但這些藥物副作用較大，達(dá)不到標(biāo)本兼治的目的。中藥治療痛風(fēng)、高尿酸血癥倍受關(guān)注，有分階段論治，也有專方治療，均取得較好療效。朱萱萱等［9］采用萆解、虎杖、參三七、黃柏等組成的復(fù)方能明顯減輕角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹度，對尿酸鈉誘導(dǎo)大鼠足跖腫脹在4 h后可明顯減輕腫脹度，維持時間長，并能減少炎性足跖中前列腺E2含量。李涓等［10］采用淫羊藿、桔梗、陳皮、生姜等組成的復(fù)方能抑制尿酸鈉引起的大鼠足跖腫脹，顯著降低尿酸鈉誘導(dǎo)家兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)液中的白細(xì)胞數(shù)，能顯著抑制角叉菜膠引起的大鼠足腫脹與二甲苯所致小鼠耳腫脹，能明顯抑制大鼠肉芽腫的形成，對小鼠因化學(xué)刺激與熱刺激所引起的痛反應(yīng)有抑制作用，提示該復(fù)方有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。王秀華等［11］用清熱祛濕中藥處理由尿酸鈉誘導(dǎo)痛風(fēng)家兔模型，并與秋水仙堿對照，結(jié)果顯示，其療效優(yōu)于秋水仙堿組，有較好的防治痛風(fēng)的作用。陳文照等［12］利用防己、黃芪等藥利水配合歸尾活血治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。其鎮(zhèn)痛效應(yīng)在于改善微循環(huán)，減輕神經(jīng)末梢的激惹態(tài)，提高痛閾，從而減輕疼痛。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以熱邪較盛，兼夾有風(fēng)濕兩邪。風(fēng)性數(shù)變則發(fā)病迅速而兇猛，濕性黏滯則久戀纏綿而難愈。治療以清熱祛風(fēng)、除濕通痹為主。方可用白虎加桂枝湯、薏苡仁湯、三妙湯等［13］。中藥復(fù)方治療痛風(fēng)取得較大進(jìn)展，有些研究已進(jìn)入細(xì)胞分子生物學(xué)水平。中藥復(fù)方治療高尿酸血癥有效，但作用靶點不清�？傊�，UAT和URAT1具有選擇性底物特異性，可作為研發(fā)治療高尿酸血癥藥物作用靶點。如能證實中藥復(fù)方對UAT和URAT1有調(diào)控作用，不僅為開發(fā)治療痛風(fēng)和高尿酸血癥中藥奠定基礎(chǔ)，也為代謝綜合征防治開拓新的思路。

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