非特異性精神發(fā)育遲滯的遺傳異質(zhì)性

關(guān)鍵字：  遺傳異質(zhì)性 
　　精神發(fā)育遲滯(mental retardation’MR)又稱為智力低下，按臨床體征可分為非特異性精神發(fā)育遲滯(non-specific mental retardation’NSMR)和智力低下伴發(fā)畸形兩類。NSMR是指患者只是單純性智力低下，不伴有臨床上其它畸形。目前國(guó)外主要采用反向遺傳學(xué)的方法來(lái)探討NSMR的發(fā)病機(jī)理，但僅對(duì)非特異性X連鎖智力低下進(jìn)行過分析［1-3］，國(guó)內(nèi)許多學(xué)者從NSMR的患病程度進(jìn)行分析［4，5］，認(rèn)為NSMR具有廣泛的遺傳異質(zhì)性，但患病程度(重度、中度和輕度)是根據(jù)測(cè)定智商(IQ)的得分而進(jìn)行分類的。由于測(cè)定IQ的標(biāo)準(zhǔn)不同，環(huán)境條件的不同，很難進(jìn)行準(zhǔn)確地分型。因此，我們從父母婚配型的角度探討NSMR的遺傳方式，不僅為探討NSMR的發(fā)病機(jī)理提供理論依據(jù)，而且為臨床診斷和臨床遺傳咨詢提供理論參考。
　　1　對(duì)象和方法
　　1.1　對(duì)象　根據(jù)1985年WHO對(duì)MR的定義說(shuō)明及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象是出生以后無(wú)其他誘因的MR病例，排除各種體征畸形，而僅是單純性的智力低下。
　　1.2　方法
　　1.2.1　調(diào)查方法　分初篩和復(fù)查兩步進(jìn)行。(1)初篩：經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的鄉(xiāng)村醫(yī)生或婦幼保健人員對(duì)其所在村或街道按戶口逐戶查訪，填寫初篩表。(2)復(fù)查：經(jīng)過專門培訓(xùn)的各科醫(yī)生組成綜合調(diào)查組，檢查每個(gè)初篩患者，繪出系譜。必要時(shí)做輔助檢查，明確診斷。
　　1.2.2　遺傳分析　根據(jù)患者父母婚配型將調(diào)查的家系分為3種類型：U×U型(父母雙方表型均正常)，U×A型(父母中有一方是患者)，A×A型(父母雙方均是患者)；其中U×U多發(fā)家庭是指同胞中有兩個(gè)或更多的患者。
　　1.2.3　分析方法　(1)分離分析：采用Morton［6］介紹的不完全確認(rèn)條件下的分離分析模型進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)及最大似然值估計(jì)。采用山東醫(yī)科大學(xué)遺傳教研室編制的計(jì)算機(jī)程序，在微機(jī)上操作運(yùn)算。(2)Finney法［7］：對(duì)完全確認(rèn)各種婚配型(U×A，A×A)子代進(jìn)行分離比估計(jì)，同時(shí)將不完全確認(rèn)條件下的U×A與完全確認(rèn)條件下的U×A型進(jìn)行比較，u檢驗(yàn)。(3)遺傳率計(jì)算：采用Falconer法估計(jì)多基因遺傳的遺傳率。
　　2　結(jié)果
　　2.1　分離分析　對(duì)157個(gè)NSMR的家系通過不完全確認(rèn)獲得232個(gè)核心家系，共計(jì)患者271例，其中男性142例，女性129例，男女之比為1.10∶1，χ2檢驗(yàn)，P＞0.05，男女之間差異無(wú)顯著性。
　　2.1.1　確認(rèn)概率(π)值估計(jì)　根據(jù)NSMR的患者(r)和先證者(a)的分布(表1)，計(jì)算確認(rèn)概率π=0.895。
　　2.1.2　不同婚配型分離比(p)估計(jì)　根據(jù)NSMR各婚配型的同胞數(shù)(s)及患者數(shù)(r)的分布(表2)，在IBM計(jì)算機(jī)中用分離分析程序進(jìn)行分析，結(jié)果見表3。其中A×A婚配型家系較少，不作分析。2.2　完全確認(rèn)資料的分離比估計(jì)　用完全確認(rèn)法獲得75個(gè)NSMR核心家系，共有患者79例，其中男性42例，女性37例，男女之比為1.14∶1，χ2檢驗(yàn)，P＞0.05，男女間差異無(wú)顯著性。根據(jù)完全確認(rèn)條件下NSMR的同胞數(shù)(s)及患者數(shù)(r)的分布(表4)，當(dāng)π=1時(shí)，用Finney法計(jì)算出U×A婚配型的分離比p=0.3348。
　　2.3　遺傳率　按Falconer法計(jì)算NSMR的一級(jí)親屬和二級(jí)親屬的遺傳率分別為89.4%±4.4%，73.6±10.95%，加權(quán)法得平均遺傳率 87.2%±4.1%。
　　3　討論
　　3.1　U×U婚配型
　　3.1.1　分離分析結(jié)果(表3)表明，U×U多發(fā)家庭，當(dāng)p=0.25時(shí)，χ2P=2.2628’接受常染色體隱性遺傳；U×U總體婚配型，設(shè)p=0.25’x=0.54時(shí)，χ2P=0.2645’χ2X=0’接受常染色體隱性遺傳，并有散發(fā)病例存在，但p、x的最大似然估計(jì)值是p=0.19，x=0.46，此時(shí)分離比偏低，可能是由于有較多的散發(fā)病例存在，同時(shí)可能存在有多基因的主基因效應(yīng)。
　　3.1.2　多基因遺傳分析　一般認(rèn)為人的智能屬多基因控制的數(shù)量性狀，智商70以下的即為精神發(fā)育遲滯(MR)，人群中大約有1.5%智力低下是由變異的極端型造成的，即由基因組合不良所致，又稱為極端變異型，也就是說(shuō)智能屬于多基因遺傳。由于NSMR的一級(jí)、二級(jí)親屬的遺傳率分別為89.4%±4.4%、73.4%±10.95%，平均遺傳率為87.2%±4.1%。表明NSMR的U×U婚配型可能又符合多基因遺傳。
　　綜上所述，U×U婚配型的NSMR既有常染色體隱性遺傳，又有多基因的主基因效應(yīng)，其遺傳率的分析與許多研究結(jié)果基本一致［8，9］。
　　3.2　U×A婚配型
　　3.2.1　分4離分析　在不完全確認(rèn)條件下(表3)，U×A婚配型，設(shè)p=0.50’x=0時(shí)’χ2p=8.0627，χ2p=21.2785，不接受分離比p=0.50的假設(shè)，但最大似然估計(jì)值p=0.32，x=0’χ2P=0.0683’χ2X=0.6006，接受常染色體顯性遺傳，不完全外顯，外顯率為64%，無(wú)散發(fā)病例。
　　3.2.2　完全確認(rèn)條件下，利用Finney法計(jì)算NSMR的U×A婚配型的最佳分離比為p=0.3348’支持常染色體顯性遺傳、不完全外顯，外顯率為0.6696。
　　將U×A婚配型的兩種不同的確認(rèn)方法分析結(jié)果進(jìn)行比較，即不完全確認(rèn)條件下，p=0.32’完全確認(rèn)條件下，p=0.3348，兩者經(jīng)u檢驗(yàn)，uP=0.2667’P＞0.05，兩種確認(rèn)方法間差異無(wú)顯著性，進(jìn)一步說(shuō)明NSMR的U×A婚配型符合常染色體顯性遺傳、不完全外顯。
　　總之，NSMR的U×U多發(fā)家庭符合常染色體隱性遺傳，U×U總體婚配型屬于常染色體隱性遺傳，同時(shí)可能又伴有多基因的主基因效應(yīng)，由于本研究的手段有限，無(wú)法將兩者分開，有待于進(jìn)一步分析。而U×A婚配型符合常染色體顯性遺傳、不完全外顯。

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