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血管生成因子在血管疾病中的應(yīng)用
激活的中性粒細(xì)胞遷徙到機體受刺激部位對于炎癥反應(yīng)來說是最重要的，以下是小編搜集整理的一篇探究血管生成因子在血管疾病應(yīng)用的論文范文，歡迎閱讀參考。
炎癥反應(yīng)是一個復(fù)雜的過程，涉及到諸多細(xì)胞和非細(xì)胞成分之間的相互作用[1.3].中性粒細(xì)胞作為一種吞噬細(xì)胞，無論在感染性炎癥還是在無菌性炎癥的免疫調(diào)節(jié)方面均起重要作用[4.7].研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞功能不全是導(dǎo)致患者發(fā)生感染性炎癥的重要原因，中性粒細(xì)胞功能缺失的程度和患者病死率之間存在相關(guān)性[8].在無菌性炎癥中，組織損傷導(dǎo)致過度中性粒細(xì)胞激活進(jìn)而致中性粒細(xì)胞不適當(dāng)?shù)酿じ胶蛪勖娱L，如此惡性循環(huán)將導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[6].中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的作用涉及到中性粒細(xì)胞的激活、遷徙和對病原體及損傷組織的清除，現(xiàn)就此予以綜述。
1中性粒細(xì)胞的激活
正常情況下，中性粒細(xì)胞處于未激活狀態(tài)，在外周血循環(huán)中進(jìn)行隨意沒有方向性的緩慢移動，半衰期僅6~7h[7].一旦機體受到刺激發(fā)生炎癥反應(yīng)，將激活中性粒細(xì)胞，使其快速從中性粒細(xì)胞存儲池中釋放;同時，促使骨髓中中性粒細(xì)胞的形成，外周循環(huán)中被激活的中性粒細(xì)胞將向損傷部位進(jìn)行趨向性移動[6.7].中性粒細(xì)胞的激活可通過不同因素誘發(fā)，其中病原體所釋放的病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)和組織損傷所釋放的損傷相關(guān)分子模式(damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs)是激活中性粒細(xì)胞的主要因素[4,9].中性粒細(xì)胞表達(dá)大量模式識別受體(包括Toll樣受體家族中除該受體3以外的所有受體),這些受體可識別病原體本身產(chǎn)生的病原體相關(guān)分子模式(包括類脂、抗生物肽)而激活中性粒細(xì)胞[10].甲酰肽受體是中性粒細(xì)胞另外一種典型的受體，其是一種7個跨膜的G偶聯(lián)蛋白受體，具有識別廣泛配體的能力[4].細(xì)菌所合成的甲酰肽就是通過甲酰肽1受體誘發(fā)中性粒細(xì)胞的趨化作用和功能的激活;線粒體作為一種結(jié)構(gòu)獨特的細(xì)胞器，可追溯到細(xì)菌的祖先，保留細(xì)菌學(xué)的特性，研究顯示線粒體DNA也可編碼甲酰肽[11].Zhang等[12]認(rèn)為，線粒體是一種特殊的DAMPs分子，組織損傷后將釋放線粒體DNA及線粒體碎片，這些線粒體DAMPs直接誘發(fā)內(nèi)源性的免疫反應(yīng)。組織損傷后釋放的線粒體DAMPs可以通過多種途徑模擬一些小分子作用激活中性粒細(xì)胞，改變中性粒細(xì)胞對趨化因子的作用，導(dǎo)致其遷移到組織損傷的部位[11].組織損傷還可釋放其他的DAMPs(包括熱激蛋白、膜聯(lián)蛋白、防衛(wèi)素、S100蛋白和高遷移率族蛋白1),通過中性粒細(xì)胞表面的一些其他受體激活中性粒細(xì)胞[13].細(xì)胞因子和趨化因子也是激活中性粒細(xì)胞的重要因素，趨化因子在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞激活方面在過去的十年得到了很多的關(guān)注[4,9].組織細(xì)胞和微生物產(chǎn)生的趨化劑對嗜中性粒細(xì)胞的趨化作用在機體對抗病原體感染的過程中發(fā)揮重要作用[14].Beck.Schimmer等[2]在肺部損傷模型中發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞消耗后出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加，并證實中性粒細(xì)胞的招募是腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的;由此認(rèn)為，腫瘤壞死因子α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細(xì)胞因子的合成和釋放。
Reiker?s[15]認(rèn)為，白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6雖然不會直接激活中性粒細(xì)胞，但是會調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的生長和分化，從而激活自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞;在創(chuàng)傷中，炎癥反應(yīng)的強度和IL.6水平間存在關(guān)聯(lián)性，可作為預(yù)后判斷的有效指標(biāo)之一。
IL.8作為中性粒細(xì)胞最重要的趨化因子，在炎癥反應(yīng)中可由多種細(xì)胞產(chǎn)生(包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞),產(chǎn)生的IL.8能激活中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，啟動并增強中性粒細(xì)胞的功能，從而助長宿主的抵抗能力，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶，損傷內(nèi)皮細(xì)胞[16.17].Sears等[18]在肺組織損傷模型中發(fā)現(xiàn)，IL.8水平上升及中性粒細(xì)胞侵入肺組織與支氣管灌洗液中中性粒細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)，提示IL.8是涉及中性粒細(xì)胞招募和中性粒細(xì)胞依賴的肺損傷主要調(diào)節(jié)因子。
CXC型趨化因子是中性粒細(xì)胞另外一類最重要的趨化因子，Hoth等[19]在肺損傷模型中報道，肺部挫傷后CXCL1的水平升高，提示CXCL1、CXCL2/3和CXCR2參與了將中性粒細(xì)胞激活并招募到肺部導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生;而CXCL1和CXCL2/3是小鼠中最主要的CXC趨化因子，被證實與人類IL.8具有同源性。
2中性粒細(xì)胞的遷徙
激活的中性粒細(xì)胞遷徙到機體受刺激部位對于炎癥反應(yīng)來說是最重要的，這是一個多階段復(fù)雜的過程;在細(xì)胞移動中的一個重要事件就是中性粒細(xì)胞的趨化作用，這個趨化作用涉及到兩個獨立而又相關(guān)聯(lián)的過程，即流動性和方向性;這兩個過程均是由細(xì)胞外的趨化刺激因素所調(diào)節(jié)的，被認(rèn)為是依賴于細(xì)胞因子(如IL.1β、腫瘤壞死因子α)表達(dá)的早期反應(yīng)及趨化因子的產(chǎn)生(如補體5a和白三稀B4)[9,17.19].中性粒細(xì)胞的遷徙過程涉及到滾動、激活和黏附，這些均發(fā)生在跨內(nèi)皮細(xì)胞移動前，是由表達(dá)在中性粒細(xì)胞上的受體與表達(dá)在血管內(nèi)皮上的配體相互作用的結(jié)果[5,17].中性粒細(xì)胞在發(fā)生黏附之前首先通過中性粒細(xì)胞的L選擇素和內(nèi)皮細(xì)胞P選擇素和E選擇素進(jìn)行持續(xù)片刻的相互作用，這一短暫的過程被命名為滾動[20].隨著中性粒細(xì)胞的激活，L選擇素迅速發(fā)生形變，而血管壁的表面由于炎性介質(zhì)(如細(xì)菌脂多糖和細(xì)胞因子IL.1β和腫瘤壞死因子α)的影響將出現(xiàn)E選擇素，中性粒細(xì)胞在沿著毛細(xì)血管后微靜脈血管壁滾動的過程中將不斷搜尋結(jié)締組織、黏膜、骨骼、肌肉和淋巴器官所釋放的趨化因素情況，以便使中性粒細(xì)胞表面L選擇素與血管內(nèi)皮表面的整合素進(jìn)行接觸[17,19.21].
然后，中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動被更加確切的黏附機制所替代，由內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子1和中性粒細(xì)胞的整合素所調(diào)節(jié)[21].在這個過程之后，在中性粒細(xì)胞表達(dá)的β2整合素和血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫球蛋白超家族細(xì)胞內(nèi)黏附受體相互作用，中性粒細(xì)胞通過此作用而停留在上皮細(xì)胞表面，確切的黏附得以實現(xiàn);細(xì)胞間黏附分子1除了在中性粒細(xì)胞的黏附方面起重要作用外，還涉及中性粒細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞跨越進(jìn)入間質(zhì)以及從上皮細(xì)胞進(jìn)入肺泡中，而跨越上皮細(xì)胞被認(rèn)為是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵步驟[19].盡管如此，中性粒細(xì)胞如何跨越內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入炎癥組織間質(zhì)中的機制仍然不完全清楚[9].在這一過程中一個重要的病理生理階段就是中性粒細(xì)胞黏附至毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞后溢出血管外，然后刺激釋放氧自由基和蛋白酶，導(dǎo)致血管壁損傷，致血管通透性增加，出現(xiàn)間質(zhì)水腫[21].
3中性粒細(xì)胞作用方式
3.1吞噬作用
炎癥反應(yīng)中處于第一梯隊的中性粒細(xì)胞一旦到達(dá)炎性刺激區(qū)，與產(chǎn)生趨化因子的異物接觸后其周圍胞質(zhì)將隆起形成偽足，將入侵刺激物包圍在局部;中性粒細(xì)胞黏附到特殊細(xì)胞表面的受體，這些受體連接著敏感性G蛋白，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子移動、細(xì)胞遷徙、胞吐作用和生物活性類脂或活性氧的產(chǎn)生;由于中性粒細(xì)胞內(nèi)含有大量溶酶體酶，中性粒細(xì)胞可以開始快速非特異性的吞噬反應(yīng)，將吞噬入細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌和組織碎片分解;被包埋的微生物將遭受到諸多細(xì)胞內(nèi)毒性分子(如超氧化物、羥自由基、次氯酸、氮酸、抗菌陽離子蛋白、多肽和溶菌酶)的作用，這種吞噬過程對于清除入侵的微生物非常重要，可以防止病原微生物在體內(nèi)擴散[4,6].
3.2脫顆粒作用
除了吞噬作用，中性粒細(xì)胞聚集至相應(yīng)的組織部位獲得激活后，還將導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量增加和外形改變，產(chǎn)生脫顆粒效應(yīng)，引起“細(xì)胞呼吸爆發(fā)”,釋放超氧化物和溶酶體酶，進(jìn)而清除入侵的病原體[8].研究表明，N.formyl.methionyl.leucyl.phenylalanine(fMLF)能刺激吞噬性中性粒細(xì)胞白發(fā)生一系列生理變化，如細(xì)胞形狀改變、趨向性移動、黏附至血管壁、噬菌、釋放超氧陰離子和脫顆粒反應(yīng)[6].另有證據(jù)顯示，fMLF可激活核轉(zhuǎn)錄因子核因子κB,促使中性粒細(xì)胞分泌炎性因子，這些都是機體在抵御病原微生物入侵時的特征性反應(yīng);在積極對抗感染的同時，中性粒細(xì)胞亦產(chǎn)生大量超氧陰離子和蛋白水解酶會損傷到周圍的正常組織[14].
3.3中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)作用
最近中性粒細(xì)胞作用的第3條途徑被發(fā)現(xiàn)，即通過釋放中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)殺滅致病微生物[22].中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)最早在2004年由Brinkmann所發(fā)現(xiàn)，其采用IL.8、佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯或脂多糖刺激中性粒細(xì)胞，通過電子顯微鏡和免疫熒光雙重可視化觀察發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可形成既往沒有報道過的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，于是將這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)命名為中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)[23].通過對中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是由中性粒細(xì)胞核內(nèi)組分釋放到胞外空間形成的，其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，是由超過30種不同的中性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)組成的濃縮染色質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu);主要成份包括解聚的染色體、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和鑲嵌的顆粒蛋白，具有誘捕入侵的微生物的能力，可以捕捉、中和并殺死多種微生物;這些大的胞外結(jié)構(gòu)同時提供了一個物理屏障，以防止微生物傳播和增加抗菌效應(yīng)的局部濃度，中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)這一新穎的結(jié)構(gòu)和功能，越來越引起人們的關(guān)注[22,24.25].
4小結(jié)
炎癥反應(yīng)是一個復(fù)雜的過程，中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中研究最為廣泛的細(xì)胞，又是功能最為復(fù)雜的細(xì)胞。在整個炎癥反應(yīng)過程中，中性粒細(xì)胞的作用涉及到中性粒細(xì)胞的激活、遷徙及對病原體和損傷組織的清除。中性粒細(xì)胞通過表面模式識別受體與相關(guān)分子模式作用而得到激活，然后其受體與表達(dá)在血管內(nèi)皮上的配體相互作用進(jìn)行遷徙，最終通過吞噬作用和脫顆粒作用對病原體及損傷組織進(jìn)行清除。最新研究顯示，中性粒細(xì)胞誘捕網(wǎng)在此過程中也起重要作用�？傊行粤＜�(xì)胞在炎癥反應(yīng)的作用細(xì)節(jié)及復(fù)雜的相互關(guān)系仍是需要進(jìn)一步研究的課題。
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