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血管麻痹綜合征的研究現(xiàn)狀
畢業(yè)論文
血管麻痹綜合征(vasoplegic syndrome ,VS)[1]，是1種心臟手術(shù)病人脫離體外循環(huán)(CPB)后早期發(fā)生的、以嚴(yán)重的低血壓伴血液動(dòng)力學(xué)高排低阻為特征的現(xiàn)象，類似膿毒血癥暖休克的變化，又稱血管擴(kuò)張性休克（vasodilatory shock) [2]。因其死亡率較高而長(zhǎng)期困擾臨床醫(yī)師，麻醉醫(yī)師對(duì)其有所認(rèn)識(shí)和了解，將極大提高圍手術(shù)期處理水平�，F(xiàn)就VS發(fā)生的特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、可能機(jī)制及防治手段進(jìn)行闡述。
1、血管麻痹綜合征的臨床特點(diǎn)
1994年，Gomes等[1]提出血管麻痹綜合征后，受到了愈來愈多臨床醫(yī)師的重視。其發(fā)病率為0.4%～8.0% [2,3]。VS是指在脫離CPB后6h內(nèi)出現(xiàn)的1系列綜合病癥，通常具備以下血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)嚴(yán)重并持續(xù)存在的低血壓，平均動(dòng)脈壓(MAP)<70mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；(2)心輸出量正�；蛏�，心臟指數(shù)(cardiac index，CI)>2.5 L.min-1.m-2；(3)體循環(huán)血管阻力降低，體循環(huán)血管阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index SVRI)<1400 dyn.sec.cm-2.m-2。
同時(shí)還伴有其他1些臨床特點(diǎn)，包括：(1)心臟充盈壓減低，肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)4～11mmHg，但補(bǔ)液擴(kuò)容對(duì)改善血流動(dòng)力學(xué)作用不明顯；(2)心動(dòng)過速，心率> 100次/min；(3)肢體末梢毛細(xì)血管充盈好，氧飽和度正常，尿量減少；(4)較長(zhǎng)的體外循環(huán)時(shí)間，大多數(shù)發(fā)生血管麻痹綜合征的病人均因病情復(fù)雜而使體外循環(huán)時(shí)間比常規(guī)手術(shù)所需的時(shí)間要長(zhǎng)；(5)出現(xiàn)時(shí)間較早，往往在手術(shù)室或術(shù)后6h內(nèi)即有起始癥狀；(6)需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天使用大劑量縮血管藥物(如去甲腎上腺素)才能維持MAP≥60mmHg，但無末梢厥冷、甲床發(fā)紺和脈搏細(xì)弱等現(xiàn)象；(7)經(jīng)過36～48 h縮血管藥物支持后如果癥狀未發(fā)生明顯改變，則可能引起心輸出量的下降并成為術(shù)后低心排綜合征、多系統(tǒng)器官衰竭的1個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。血壓對(duì)增加縮血管藥物的劑量缺乏反應(yīng)也是1個(gè)預(yù)后不良的標(biāo)志。
Swan-Ganz導(dǎo)管在VS 的診斷方面起著重要作用，通過Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管可以獲取心臟前、后負(fù)荷情況，如CO、CI、PCWP、CVP等，結(jié)合動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)，可以得出更多的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，為臨床診斷、治療、預(yù)后評(píng)估及科學(xué)研究提供依據(jù)。
2、血管麻痹綜合征的危險(xiǎn)因素
主要的危險(xiǎn)因素有:
(1) 術(shù)前心功能差、LVEF 低。有報(bào)道病人術(shù)前LVEF<0.35，則術(shù)后VS的發(fā)生率為64%[2]�？赡苁且�?yàn)樽笮氖夜δ艿拖抡邔?duì)循環(huán)中的兒茶酚胺反應(yīng)性差，引起血管緊張性下降。
(2) 體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時(shí)間長(zhǎng)。由于病人的病情復(fù)雜或者術(shù)中出現(xiàn)1些無法預(yù)料的情況而導(dǎo)致CPB時(shí)間較正常手術(shù)明顯延長(zhǎng)。CPB后低血壓可能與長(zhǎng)時(shí)間的CPB和主動(dòng)脈阻斷，促使內(nèi)毒素產(chǎn)生和細(xì)胞因子釋放有關(guān)。Gomes等[3]的回顧性研究對(duì)此進(jìn)行了證明，他們VS 病人的平均CPB時(shí)間為121min。
(3) 術(shù)前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。術(shù)前使用ACEI會(huì)增加術(shù)后血管收縮劑的用量，有研究表明, 術(shù)前應(yīng)用ACEI與否, VS 的發(fā)生率為26.7 %對(duì)2.6 %[4]。Armand 等[4]認(rèn)為:ACEI1方面減少了血管緊張素Ⅱ的合成，削弱了其縮血管作用，另1方面妨礙了緩激肽的降解而導(dǎo)致擴(kuò)血管效應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后體循環(huán)血管阻力(SVR)下降，而促進(jìn)了VS的發(fā)生。
(4)術(shù)前使用肝素也是VS的1個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
3、血管麻痹綜合征的可能機(jī)制
到目前為止，VS 的發(fā)生機(jī)制尚不10分明確,沒有證據(jù)表明它是單因素作用的結(jié)果，估計(jì)有多種因素在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了作用。
VS發(fā)生的可能機(jī)制有：
(1) 與炎性反應(yīng)有關(guān)：CPB過程中，血液與循環(huán)管道及膜肺的接觸可激活白細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，轉(zhuǎn)流中液體量的擴(kuò)充也是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的1個(gè)因素。參與其間的不僅有嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)，還有如凝血及纖溶等系統(tǒng)和1些細(xì)胞因子。如白細(xì)胞介素21(IL21)和心鈉素(ANP)升高，使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP) 升高引起血管舒張。CPB后緩激肽增加引起血管舒張。
(2) 與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)：CPB過程中次級(jí)血管內(nèi)皮的損傷可影響內(nèi)皮細(xì)胞膜的通透性、脂質(zhì)運(yùn)輸、血管緊張度、凝血及纖溶，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。該過程中1系列血管活性物質(zhì)的釋放可導(dǎo)致血管舒張，其中包括內(nèi)皮細(xì)胞源性的1氧化氮(EDNO)和前列環(huán)素(PGI2)。非CPB冠脈搭橋手術(shù)雖然避免了體外循環(huán)的致炎因素，但并不能完全避免VS的發(fā)生。手術(shù)創(chuàng)傷、失血或輸血、低溫等都有可能導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)。圍術(shù)期細(xì)胞缺氧、組織中毒，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)ATP濃度下降、氫離子和乳酸濃度上升進(jìn)1步導(dǎo)致ATP敏感K通道的開放，細(xì)胞膜超級(jí)化，電壓依賴性鈣通道關(guān)閉，細(xì)胞外鈣離子難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。Speziale等[5]對(duì)在CPB下接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的病人進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)VS 病人CPB 后血漿亞硝酸鹽(NPL)水平有明顯的升高，各種因素都顯示出NO在VS發(fā)生中的關(guān)鍵性作用。尚未見其它血管活性物質(zhì)與血管麻痹綜合征相關(guān)的報(bào)道。
(3) 與內(nèi)毒素的作用相關(guān)：VS的血流動(dòng)力學(xué)改變與敗血癥休克極其相似，心排無明顯減少，而外周阻力小、肢端灌注好。在敗血癥時(shí)，循環(huán)系統(tǒng)中的內(nèi)毒素是發(fā)生休克的觸發(fā)因素。在CPB過程中產(chǎn)生了高水平的內(nèi)毒素可激活血管平滑肌上的K+通道、抑制Ca2+通道，導(dǎo)致血管舒張、內(nèi)臟器官的低灌注[2]。CPB可通過內(nèi)臟的血液循環(huán)對(duì)灌注的器官產(chǎn)生缺血性損害并伴隨水腫形成、間隙充血以及間隙內(nèi)部進(jìn)入血液循環(huán)的細(xì)菌通道。細(xì)胞因子的釋放諸如TNF-α、白介素（interleukin）已經(jīng)證明在CPB中由體外循環(huán)所激活介質(zhì)的水平與夾閉主動(dòng)脈和灌注的時(shí)間相關(guān)。
(4) 與精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)水平有關(guān):
Argenziano等[2]的研究顯示發(fā)生VS的病人其CPB后的AVP水平明顯降低。AVP減少的原因可能有[2]：潛在的神經(jīng)激素作用提高心臟充盈壓，激活心房牽張受體，通過迷走神經(jīng)抑制AVP 的釋放：CPB后ANP常升高，而ANP可抑制AVP分泌。此外，自主神經(jīng)功能障礙亦導(dǎo)致AVP分泌減少。
(5) 與CPB術(shù)中的低溫有關(guān)：許建屏等[6]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)低溫可能是心臟病人CPB術(shù)后發(fā)生VS的1個(gè)原因，他們的研究顯示低溫導(dǎo)致血管的緊張度和對(duì)腎上腺素縮血管的反應(yīng)性明顯降低了。
4、血管麻痹綜合征的治療及預(yù)防
由于病因機(jī)制未明，多種因素在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了作用，血管麻痹綜合征很難預(yù)測(cè)。文獻(xiàn)報(bào)道VS病人的死亡率為2.8%～25.0%[2,3]。因此，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是預(yù)防大于治療。1是使CPB管道達(dá)到最接近血管生理的要求，即CPB管道人工血管內(nèi)皮化；2是避免使用CPB，發(fā)展非CPB下的心臟外科手術(shù)，如非CPB下不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，以減少或消除CPB對(duì)機(jī)體的不良影響。對(duì)重癥病人術(shù)前應(yīng)進(jìn)行認(rèn)真的準(zhǔn)備，制定完善的手術(shù)計(jì)劃，避免術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間的轉(zhuǎn)流。對(duì)于存在VS危險(xiǎn)因素的病人，包括術(shù)前長(zhǎng)期服用ACEI、應(yīng)用肝素和低LVEF者應(yīng)提高警惕，術(shù)前予以放置Swan-Ganz導(dǎo)管，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。對(duì)那些術(shù)后早期出現(xiàn)的中心靜脈壓(CVP) 、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)未明顯增高甚至降低，對(duì)血管活性藥物反應(yīng)不佳的頑固低血壓及少尿應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。由于VS的特殊病理生理變化，目前不主張補(bǔ)充過量的液體，以避免因輸入大量血液、膠體及晶體溶液，導(dǎo)致肺水腫甚至呼吸衰竭，而延長(zhǎng)呼吸機(jī)使用時(shí)間[3]。
1旦確診為VS，即應(yīng)早期、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)用縮血管藥物治療，直到癥狀改善。去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）是目前最為常用的血管收縮藥，劑量為0.05～5.00μg.kg-1.min-1，持續(xù)使用至癥狀消失。NE 能有效地糾正血流動(dòng)力學(xué)高排低阻現(xiàn)象，并提高平均灌注壓而對(duì)外周血流量或腎臟血流量無顯著影響。Gomes等[3,7]對(duì)CPB 術(shù)后和非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋(OPCAB)術(shù)后發(fā)生VS 的病人給與了
0.12～5.0μg.kg-1.min-1 的NE，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8～144h，取得了良好的療效。
我們處理過8例VS的方法是：當(dāng)多巴胺劑量達(dá)10.0μg.kg-1.min-1 時(shí)，開始加用腎上腺素或NE，腎上腺素的劑量為0.05～0.5μg.kg-1.min-1；NE最大劑量達(dá)2.5μg.kg-1.min-1。同時(shí)給予大劑量的鈣劑及糖皮質(zhì)激素。
AVP 是另1種常用的收縮血管藥, 劑量為0.01～0.10 IU/min，對(duì)VS 者升壓作用明顯。AVP 既可單獨(dú)應(yīng)用，亦可與兒茶酚胺合用。AVP 除與兒茶酚胺1樣通過激活Ca2+通道，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高影響血管收縮功能，并有負(fù)反饋?zhàn)饔猛�，還可抑制cGMP 的產(chǎn)生和血管平滑肌上的ATP 敏感性K+通道的活性，所以當(dāng)發(fā)生兒茶酚胺抵抗時(shí)AVP 仍可有效[2。 Argenziano等[2 應(yīng)用AVP 0.01～0.10 IU/min 明顯提高了病人的MAP，并且減少了NE 的用量。Masetti等[8]在NE 劑量超過30μg.kg-1.min-1 時(shí)，對(duì)VS 病人靜脈推注0.1～1.0 IU/min 的AVP，病人的收縮壓、SVRI、CI 和尿量均有顯著的增加。他們認(rèn)為使用大劑量的AVP 是治療CPB 術(shù)后VS 病人的有效辦法。Morales 等[9]對(duì)左室輔助裝置(LVAD) 置入后發(fā)生VS 的病人應(yīng)用了(0.09 ±0.05) IU/min 的AVP，使其MAP 增加了(58±13～75±14) mmHg。Rosenzweig 等[10]對(duì)11例CPB 術(shù)后出現(xiàn)VS的患兒使用了0.0003～0.002 IU.kg-1.min-1 的AVP，使9 例患兒血液動(dòng)力學(xué)情況得以明顯改善而生還。Dunser 等[11]總結(jié)了臨床上治療由各種原因引起的VS的情況，推薦使用2～6 IU/ h 的AVP 作為兒茶酚胺類血管升壓藥的補(bǔ)充。 Friesenecker[12]分別應(yīng)用 NE 2μg.kg-1.min-1和AVP (0.0001 IU.kg-1.min-1，相當(dāng)于70 kg患者4 IU/h)連續(xù)輸注，均能有效提高M(jìn)AP，認(rèn)為AVP適用于兒茶酚胺類治療無效的血管擴(kuò)張性休克。
由于VS與NO有關(guān)，研究提示NO阻滯劑可能會(huì)成為治療VS的新型藥物。但由于NO的產(chǎn)生與系統(tǒng)低血壓之間的關(guān)系還不太明確，NO阻滯劑還未能常規(guī)應(yīng)用于臨床[5]。Levin等[13]在1個(gè)多中心的研究中，通過靜脈運(yùn)用NO阻滯劑亞甲藍(lán)(methylene blue, MB)1.5 mg/kg，有效地降低了VS的死亡率，與安慰劑組相比其死亡率為0對(duì)21.4 %(P=0.01) 。今后對(duì)于1線治療無效的病例，應(yīng)用MB 可能是治療頑固性VS的有效方法[14,15]。早期應(yīng)用MB可防止全身血管阻力降低的進(jìn)1步發(fā)展，即使對(duì)于那些對(duì)NE有反應(yīng)的患者也會(huì)有效。應(yīng)用MB還可減少需要長(zhǎng)期使用血管收縮劑的情況。但是，MB應(yīng)否作為血管麻痹患者的1線治療仍存在爭(zhēng)議，在廣泛常規(guī)使用之前，關(guān)于MB的給藥劑量和使用方案還需要有更多的科學(xué)依據(jù)來闡明MB在兒茶酚胺難治性VS治療中的作用。
總之，VS是1種以低灌注、乳酸性酸中毒和重度的、對(duì)兒茶酚胺耐受的血管擴(kuò)張性低血壓等3聯(lián)征為特征的CPB術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥[13]。雖然VS的發(fā)生率較低，但其兇險(xiǎn)的預(yù)后，應(yīng)當(dāng)引起我們足夠的重視。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，大劑量運(yùn)用NE為主的升壓藥物和聯(lián)合運(yùn)用AVP是挽救病人生命的關(guān)鍵，MB的應(yīng)用可能是治療VS的另1條有效的途徑。處理VS的成功經(jīng)驗(yàn)，可以應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)諸如感染性休克、終末期肝病的防治。同時(shí)對(duì)于VS還需要進(jìn)1步的基礎(chǔ)和臨床研究。
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