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白三烯受體拮抗劑及急性肺損傷中的炎性因子
畢業(yè)論文白3烯受體拮抗劑及急性肺損傷中的炎性因子
李沃 杜肖南 林耿彬 孫亮 鄢建勤
中南大學(xué)湘雅附屬1醫(yī)院
1,白3烯受體拮抗劑與其臨床應(yīng)用
白3烯受體拮抗劑是新1代非糖皮質(zhì)激素類抗炎藥物.如目前已上市的扎魯司特臨床主
要用于治療哮喘.臨床研究已證實(shí)白3烯拮抗劑具有支氣管舒張作用 ,能減輕患者的哮喘癥
狀,減少急性發(fā)作次數(shù) ,改善患者的肺功能[1] .據(jù)研究觀察,扎魯司特對(duì)減輕臨床癥狀,
減少β-2受體激動(dòng)劑用量 ,改善FEV1 等有明顯療效,尤適于輕2中度哮喘.對(duì)于變應(yīng)原,
冷空氣,阿司匹林和運(yùn)動(dòng)所引起的哮喘 ,治療效果優(yōu)于其他藥物[2].
由于扎魯司特的作用機(jī)制是通過拮抗構(gòu)成過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA) 的成分白3烯D4
和E4 的受體從而產(chǎn)生抗炎作用,其在哮喘以外疾病中的應(yīng)用價(jià)值亦越來越受重視.ZHANG
等在對(duì)局灶性腦缺血大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)其減少腦血管白蛋白滲出,減輕腦水腫,輕度改善
神經(jīng)癥狀并能顯著減少腦梗死體積和神經(jīng)元缺失,呈鐘型量效關(guān)系 ,以 0.01-0.3 mg/kg作用
最明顯[3].谷旭紅等在58例肺心病人的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)扎魯斯特治療組治療后其血流動(dòng)
力學(xué),血氧飽和度均顯著優(yōu)于1般治療組,并且超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)扎魯斯特有逆轉(zhuǎn)右心室肥厚
的作用[4].
在炎性因子方面,扎魯司特不僅能降低急性哮喘動(dòng)物肺組織中IL-5,IL-13 及血管細(xì)胞
黏附分子(VCAM21)濃度 ,還能降低血清和肺泡灌洗液中IL25水平[5]及交聯(lián)葡聚糖刺激后大
鼠氣道內(nèi)皮素1 ( ET21)和干擾素γ( IFN2γ)水平[6] ;并且能抑制哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)
胞IL-5 mRNA表達(dá) ,減少Cys-LT分泌[7],治療8周后 ,血清IL-10 明顯升高 ,且其升高與
ECP下降顯著相關(guān) ,提示其療效可能與提高體內(nèi)IL-10水平有關(guān)[8].
在改善肺功能方面,其不僅能顯著改善哮喘患者的肺功能 , 還能降低由運(yùn)動(dòng),過敏原
等誘發(fā)的BHR ,進(jìn)1步證實(shí)其有抑制氣道炎癥之功效.該藥能抑制哮喘患者吸入塵螨的速發(fā)
型和遲發(fā)型反應(yīng) ,降低BHR ,抑制氣道對(duì)干冷空氣,組胺和貓變應(yīng)原的高反應(yīng)性[9 ,10] ;
還能使阿司匹林不耐受性哮喘患者癥狀改善 ,肺功能提高 ,生活質(zhì)量明顯改善[11].同時(shí)
該藥對(duì)呼出氣體1氧化氮濃度亦可有降低作用[12].
2,體外循環(huán)相關(guān)肺損傷
ARDS是由多種致病因數(shù)啟動(dòng) ,各種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子參與并相互作用以促進(jìn)病程發(fā)
展 ,最終導(dǎo)致以肺為主要靶器官伴有多臟器損傷的炎癥性疾病.白3烯是1組具有多種作用
的生物活性物 ,參與炎癥和變態(tài)反應(yīng).白3烯可由啟動(dòng)的中性粒細(xì)胞大量產(chǎn)生 ,可直接破
壞血管的完整性,并有強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞,單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化集中作用[13].炎癥細(xì)
胞中多核白細(xì)胞(PMN)是參與機(jī)體反應(yīng)的主要細(xì)胞[14]. PMN在肺微血管內(nèi)的聚集,繼之與
血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附,釋放炎癥介質(zhì)(包括白3烯)損傷肺泡毛細(xì)血管膜,導(dǎo)致通透性肺水腫,
是導(dǎo)致急性肺損傷的重要因素.
1.1 CPB肺損傷的炎癥因子釋放
CPB時(shí)當(dāng)血液與異物表面直接接觸,術(shù)中應(yīng)用魚精蛋白,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素可啟動(dòng)
補(bǔ)體系統(tǒng),前炎癥細(xì)胞因子和血小板[15,16] .在多種炎癥介質(zhì)的作用下白細(xì)胞被啟動(dòng) ,
其表面黏附分子CD11b /CD18表達(dá)上調(diào) ,使白細(xì)胞易于黏附于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞并穿越內(nèi)皮屏
障進(jìn)入肺間質(zhì)發(fā)生"呼吸爆發(fā)" , 釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) ,彈力蛋白酶,髓過氧化物
酶和活性氧簇 ,引起微血管漏和血管收縮 ,導(dǎo)致肺組織損傷.
中華麻醉在線 http://www.csaol.cn 2007年9月
1.2 肺缺血再灌注損傷
CPB期間 ,腔靜脈阻斷后肺血流減少 ,低溫血液只能通過分布不均的支氣管動(dòng)脈和側(cè)支
血管進(jìn)入肺臟 ,導(dǎo)致肺部溫度降低不夠而相對(duì)于其他器官處于"高溫"狀態(tài) ,使其代謝旺
盛,氧耗量大而容易發(fā)生缺血性損害.缺血缺氧易致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及其線粒體腫脹 ,加之
再灌注時(shí)大量氧自由基產(chǎn)生,鈣超載和能量代謝障礙等因素 ,而導(dǎo)致嚴(yán)重的缺血再灌注損傷.
肺內(nèi)集聚的白細(xì)胞釋放大量氧自由基 ,破壞周圍肺組織和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞 ,導(dǎo)致肺表面
活性物質(zhì)生成減少 ,產(chǎn)生肺不張 ,加重肺部并發(fā)癥[17] .
1.3 其他因素
病人術(shù)前準(zhǔn)備不充分如貧血未糾正,呼吸道感染未完全控制,心力衰竭(心衰) ,高血壓
控制不理想;手術(shù)醫(yī)生術(shù)中操作不當(dāng)或與灌注師配合不佳;術(shù)后呼吸機(jī)功能參數(shù)調(diào)整及使用時(shí)
限掌握不當(dāng) ,酸堿平衡紊亂未及時(shí)糾正等等.所有這些因素均可誘發(fā)和加劇炎癥反應(yīng)和再灌
注損傷對(duì)肺的損害.另外 ,大手術(shù)后出現(xiàn)肺功能受損 ,很可能還與全麻有關(guān).CT掃描發(fā)現(xiàn)
全麻在幾乎所有病人中都可引起肺不張.但CPB 可能通過系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征( SIRS)引起更
多的肺損傷 ,與其它手術(shù)相比術(shù)后呼吸功能的恢復(fù)延遲[18].
3,急性肺損傷相關(guān)炎性因素
Ⅰ,白3烯B4
白3烯B4 同花生4烯酸的其他代謝產(chǎn)物,如PGs,LTA 4等,以其產(chǎn)生快,顯效快,轉(zhuǎn)化消
除快,微血管快速消除的特點(diǎn)[19,20]而被認(rèn)為在急性炎癥中作用較大,是1急性炎癥介質(zhì).
在炎癥反應(yīng)中,LTB4對(duì)白細(xì)胞,尤其是中性粒細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化性,可以使白細(xì)胞向炎癥部位
聚集,LTB4還可以啟動(dòng)白細(xì)胞,使其產(chǎn)生超氧產(chǎn)物,發(fā)生脫顆粒,釋放其他炎癥因子,如:協(xié)
同參與IL-1β的產(chǎn)生[21],可以刺激多形核白細(xì)胞合成分泌IL-8[22],同時(shí)可以使毛細(xì)血管
后靜脈通透性升高.
Ⅱ,1氧化氮
NO是某些急性肺損傷的1個(gè)損傷因素.急性肺損傷時(shí)NO產(chǎn)生增多[23],過多的NO可能
損傷了肺組織細(xì)胞.目前研究認(rèn)為,NO損傷肺組織細(xì)胞的機(jī)理主要有以下兩個(gè)方面.
(1)NO的直接細(xì)胞毒作用:NO與1些酶的活性中心鐵,鉆,錳,銅等離子有很高的親和
力,與之結(jié)合后使酶失去活性,從而抑制3羧酸循環(huán),線粒體呼吸鏈電子傳遞及DNA合成,
使細(xì)胞死亡.有實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞通過抑制含鐵酶,抑制線粒體呼吸,抑制DNA合成,殺傷
細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞,而這些作用均可被NOS抑制劑減輕[24].
(2)NO與自由基的相互作用:自由基是機(jī)體生命活動(dòng)中的1種必然產(chǎn)物,但在病理狀態(tài)下,
機(jī)體產(chǎn)生和清除自由基的平衡被破壞,使自由基生成過多,則可引發(fā)脂質(zhì)過氧化,造成組織
損傷.在許多肺損傷中,自由基都起重要作用.NO與O2-有極高的親和力,2者結(jié)合后生成過
氧化亞硝基可能參與肺損傷.用白細(xì)胞毒素致離體肺損傷,肺通透性增高,灌流液中NO'1含
量也同時(shí)增加,在灌流液中加入左旋精氨酸類似物,SOD或氧合血紅蛋白均有保護(hù)作用,表
明減少NO或減少O2-都可減輕肺損傷,推測(cè)ONOO-參與了損傷[25].
(3) NO可以抑制心肌的收縮功能,抑制淋巴細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡.
(4)從以往的研究也顯示NO很可能對(duì)肺泡壁本身損傷不明顯,主要損傷毛細(xì)血管,使毛細(xì)
血管通透性增加,液體外漏而積聚于肺泡間質(zhì).由于肺泡上皮不受損傷,結(jié)構(gòu)完整,屏障作
用正常,致使在間質(zhì)內(nèi)滲出的組織液不易到肺泡腔內(nèi).另外,由于肺泡上皮細(xì)胞功能正常,
即使有少量液體,也可以及時(shí)再吸收,保持肺泡液體的動(dòng)態(tài)平衡.
(5)誘導(dǎo)型1氧化氮合酶衍生的1氧化氮部分的參與了增加肺通透性,減少氧合的作用
[26.27]
以往研究認(rèn)為適量NO在某些急性肺損傷中也是1個(gè)保護(hù)因子.
(1)NO是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì),肌體通過內(nèi)源性NO舒張血管平滑肌,調(diào)節(jié)血壓和血流.
(2)NO能舒張氣道平滑肌,抑制NO的產(chǎn)生則使氣道收縮[28].
(3)NO在宿主防御中起重要作用,NO及其他炎癥介質(zhì)可以殺傷細(xì)菌及腫瘤細(xì)胞[29]
(4)NO可抑制白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,抑制血小板聚集.
(5) NO對(duì)NADPH氧化酶具有抑制作用,可以減少氧自由基產(chǎn)生,具有抗氧化作用.
(6)適量的iNOS可以抑制TNF- a的釋放,促進(jìn)IL-10的表達(dá).而后者是內(nèi)源性的抗炎因子,
對(duì)LPS誘導(dǎo)的TNF- a的釋放有明顯的抑制作用,而用iNOS抑制劑SMT則抑制抗炎介質(zhì)的釋放,
加重ALI的病情.
(7) iNOS , NO與急性肺損傷肺泡細(xì)胞凋亡的影響:以前的研究顯示NO是重要的凋亡調(diào)
節(jié)因子,用iNOS抑制劑1400w干預(yù)膿毒癥大鼠,發(fā)現(xiàn)用1400w預(yù)處理明顯加強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的肺
泡上皮細(xì)胞的凋亡,并且增加caspase-3 , caspase-7的活性,iNOS的抗凋亡作用通過比較純
合子iNOS基因敲除鼠與野生大鼠肺泡上皮細(xì)胞在脂多糖誘導(dǎo)下的凋亡得到進(jìn)1步驗(yàn)證.因此
推測(cè)iNOS衍生的NO在保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡方面有重要作用[30]
Ⅲ,致炎白介素
IL- 1 IL- 1是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子 ,分為IL - 1α , IL - 1β和IL - 1 ra.IL
- 1β又名淋巴細(xì)胞活化因子,前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子.在炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程中 , IL - 1
β發(fā)揮著重要作用.TNF - α是始動(dòng)因素 , IL - 1β則起到協(xié)同作用[ 31 - 32 ] .IL - 1β可
刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IL - 8 和白細(xì)胞黏附因子 , IL - 8可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的跨膜游出[33 ] .IL
- 1可啟動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 ,增加血管通透性 ,增加炎性介質(zhì)的釋放 ,誘生或上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)
胞.表達(dá)黏附因子 ,吸引PMN聚集.有研究發(fā)現(xiàn)[34 ]氣管內(nèi)給予重組IL - l及富含IL - l的肉芽
組織勻漿可明顯增加支氣管肺泡灌洗液中PMN的數(shù)量; IL - lra可顯著減少IL - l氣管內(nèi)滴入引
起的灌洗液PMN增加,減輕血漿白蛋白在肺內(nèi)的漏出和肺水腫形成.Johnston[ 35 ]研究發(fā)現(xiàn)
氣管內(nèi)滴入IL - 1后4 h ,肺支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)目和超氧陰離子含量顯著增加.
IL- 6 IL- 6又名B細(xì)胞刺激因子 ,具有廣泛生物活性和免疫調(diào)節(jié)作用.IL - 6主要由T細(xì)
胞 ,內(nèi)皮細(xì)胞 ,單核細(xì)胞產(chǎn)生 ,介導(dǎo)了SIRS時(shí)肺損傷的急性期反應(yīng).當(dāng)創(chuàng)傷,休克,感染,
手術(shù)等刺激因素作用于機(jī)體時(shí) , IL - 6可異常增高 ,異常增高的IL - 6可啟動(dòng)補(bǔ)體及C反應(yīng)蛋
白的表達(dá) ,產(chǎn)生細(xì)胞損害 ,同時(shí)可誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附因子 ,還可啟動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,血管內(nèi)皮
細(xì)胞 ,引起淋巴細(xì)胞活化 ,進(jìn)1步導(dǎo)致炎性反應(yīng)的加劇.研究表明 , IL - 6 作為炎性細(xì)胞
分化的主要調(diào)節(jié)因子 ,促進(jìn)啟動(dòng)的巨噬細(xì)胞分化和浸潤(rùn) ,還可以上調(diào)黏附分子和其他細(xì)胞
因子的表達(dá) ,從而加強(qiáng)炎性反應(yīng)[ 36] .在嚴(yán)重疾病時(shí) , IL - 6水平增高與死亡率的增加有
關(guān).Wans[ 37]研究認(rèn)為IL - 6可以反應(yīng)ECC術(shù)后炎性反應(yīng)的程度.
IL- 8 IL - 8為中性粒細(xì)胞的游走因子,可從對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞及低氧或高濃度氧反應(yīng)時(shí)的
各種細(xì)胞中釋放.IL-8以外的中性粒細(xì)胞游走因子雖還有ENA 78(抗可溶性抗原78),但在
ALI/ARDS時(shí)IL-8可作為獨(dú)立的中性粒細(xì)胞粘附因子.IL-8的生物學(xué)作用是趨化并啟動(dòng)PMN,
促進(jìn)PMN的溶酶體活性和吞噬作用,且其生物學(xué)活性穩(wěn)定,對(duì)PMN有較高的選擇性.在炎癥
期間,適度釋放的IL-8通過誘導(dǎo)和啟動(dòng)PMN,有助于對(duì)病原微生物的殺傷效應(yīng),并可能有保
護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受PMN損害的作用[38].然而,IL-8快速,大量產(chǎn)生或持續(xù)釋放,可造成肺損害.
其他學(xué)者的研究表明:在動(dòng)物模型中,IL-8的表達(dá)高峰是在炎癥反應(yīng)的高峰期,且與相應(yīng)時(shí)期
BAL液中中性粒細(xì)胞的數(shù)目明顯相關(guān)[39].繼發(fā)于呼吸窘迫綜合征的慢性肺疾病嬰兒肺抽吸物
中,IL-8濃度與中性粒細(xì)胞趨化活性具有顯著相關(guān)性[40];另1方面,給予抗IL-8抗體可減輕肺
損傷[40.41].有研究發(fā)現(xiàn)[42],IL-8參與了高氧肺損傷,合并感染時(shí),肺損傷加重,而且高氧
抑制AM活性氧釋放,增加了感染的易感性.
Ⅳ,抗炎白介素
IL-10 IL-10是1個(gè)有力的抗炎因子,IL-10抑制單核巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,嗜酸細(xì)胞
產(chǎn)生TNF-a,IL-1a,IL-1β,IL-6.IL-10也抑制單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子如IL-8,巨噬細(xì)胞
炎性蛋白MIP-2,MIP-1a,以抑制中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化性.IL-10抑制活化的單核細(xì)
胞,粒細(xì)胞產(chǎn)生粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF),粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF),
此限制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生.IL-10還抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基,氮氧化物,金屬蛋白酶,增
加金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)的產(chǎn)生.與此同時(shí),IL-10促進(jìn)單核細(xì)胞,中性粒細(xì)胞產(chǎn)
生IL-1a,促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生sTNFR[43 ,44].IL-10對(duì)多種炎癥介質(zhì)的強(qiáng)有力的下調(diào)作用及對(duì)
某些抗炎介質(zhì)的上調(diào)作用,可抑制ALI時(shí)的過度炎癥反應(yīng),以維持SIR/CAR的平衡.
在1些實(shí)驗(yàn)研究中,注射外源性IL -10可以減少肺組織的再灌注損傷 , 其保護(hù)作用可能
是通過減少肺泡巨噬細(xì)胞合成TN F的結(jié)果[45].Mulligan等[46]報(bào)導(dǎo),在IgG誘導(dǎo)的ALI模型中,
氣道內(nèi)滴注IL-10組與未治療組相比,毛細(xì)血管通透性指數(shù),肺出血指數(shù),肺中的MPO水平,
支氣管肺泡灌洗液的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞計(jì)數(shù),TNF-α含量,肺血管表達(dá)ICAM-1均明顯下
降.另外,Shanley等[47]發(fā)現(xiàn),IgG免疫復(fù)合物誘導(dǎo)ALI模型后伴有肺組織IL-10mRNA及蛋白
水平升高,而以IL-10抗體阻斷內(nèi)源性IL-10則明顯加重肺損傷并伴有TNF-α升高,證實(shí)內(nèi)源性
IL-10在此動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用.
另外還有IL-4,IL-13等.IL-4的主要功能是抑制TNF-α誘導(dǎo)的PMA活化B細(xì)胞的增殖,另
外其抗炎作用還與LPS介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[48].而IL-13是通過阻止IL-1,TNF等誘
導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞等活化及相應(yīng)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),限制組織損害[48].然而其在急性肺損傷的方
面研究得還不夠深入.
4,展望
在急性肺損傷中,其細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)10分復(fù)雜.從某些因子始動(dòng),某些因子繼而活化,放
大,某些因子產(chǎn)生效應(yīng)以及作用于靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞的改變等等,是1個(gè)網(wǎng)絡(luò)的過程.有些因
子可以促進(jìn)炎癥的發(fā)展,而另外1些可以抑制炎癥的發(fā)展,甚至某些因子本身具有促進(jìn)和抑
制的雙重作用.任何對(duì)因子或者網(wǎng)絡(luò)中的某1環(huán)產(chǎn)生影響的藥物或方法均可能對(duì)ARDS的嚴(yán)重
程度及預(yù)后產(chǎn)生影響.白3烯作為其中之1,對(duì)使用白3烯拮抗劑治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià),有望
給急性肺損傷的治療提供1個(gè)新的參考.
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