利用球面對稱設(shè)計法篩選泛昔洛韋分散片的優(yōu)化處方

摘要：目的：利用球面對稱設(shè)計法對處方進(jìn)行優(yōu)化。方法：以分散均勻性為考察指標(biāo)，選擇影響分散片質(zhì)量的主要因素進(jìn)行球面試驗，進(jìn)一步篩選優(yōu)化處方。結(jié)果:按優(yōu)化處方制備的泛昔洛韋分散片,可在3min內(nèi)完全崩解。結(jié)論：優(yōu)化處方的泛昔洛韋分散片的體外溶出度明顯優(yōu)于普通片劑。 　　關(guān)鍵詞:  泛昔洛韋；  分散片；  優(yōu)化；  球面對稱設(shè)計 　　Optimization of the Formulae of Famciclovir Dispersible Tablet by Spherical Symmetric Design 　　Abstract: Objective: To optimize the formulae by Spherical Symmetric design test. Method: The formulae of Famciclovir dispersible tablet were optimized in terms of disintegrating time by Spherical Symmetric design test. Result: The optimized Famciclovir dispersible tablet disintegrated in 3min. Conclusion: The in-vitro dissolubility of the optimized dispersible tablet is better than that of common tablet. 　　Key words:  Famciclovir;  Dispersible tablet;  Optimization;  Spherical Symmetric design     泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對皰疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性、臨床上主要用于單純性皰疹、帶狀皰疹、生殖器皰疹、乙型肝炎的治療［1～3］。為了進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，改善患者的順應(yīng)性，使該藥更廣泛地應(yīng)用于臨床，擬將泛昔洛韋制成分散片，進(jìn)一步提高體外溶出度。為了得到優(yōu)化處方，擬采用球面對稱設(shè)計法。球面對稱設(shè)計即為在一個球面上確定實驗點的設(shè)計方法。實驗點分布在球面各卦限內(nèi)的中心點和球面與坐標(biāo)軸的交點上，而球心作為中心對照點，它是在正交設(shè)計和均勻設(shè)計等方法基礎(chǔ)上建立起的一個較能全面預(yù)測實驗結(jié)果的統(tǒng)計優(yōu)化方法。 　　1  材料 　　1.1  藥品與試劑：泛昔洛韋(自制)，泛昔洛韋普通片(諾克，廣東萬基藥業(yè)有限公司)，淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、硬脂酸鎂均為國產(chǎn)藥用級（淮南山河藥用輔料廠）。 　　1.2  儀器：DP30單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司)，RZS-4智能溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)，UV-3000紫外分光光度計(日本島津)。 　　2  方法與結(jié)果 　　2.1  泛昔洛韋分散片的制備工藝：將原料藥粉碎過100目篩，按照處方量稱取各種干燥后的輔料，按照等量遞加法加入各種輔料，混合均勻，加入粘合劑適量制軟材，30目篩制粒，60～70℃干燥，20目篩整粒，加入外加崩解劑，再加入0.5%硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。 　　2.2  分散均勻性考察方法：按照中國藥典2000版的要求，取分散片2片，置100ml水中振搖，在(20±1)℃水中，3min內(nèi)全部崩解并通過2號篩。 　　2.3  溶出度考察方法：參考泛昔洛韋片的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，照溶出度測定法（中國藥典2000版二部附錄X C第一法），以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30min時取溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加水稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，作為供試品溶液。另取泛昔洛韋對照品適量，精密測定，加水制成每1ml中約含25μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2000版二部附錄IV A），在305nm的波長處測定吸收度；以外標(biāo)法計算每片的溶出度。
　　2.4  球面對稱設(shè)計法優(yōu)化處方：在單因素實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上可知，泛昔洛韋分散片中崩解劑的用量、崩解劑內(nèi)外加的比例和粘合劑用量對泛昔洛韋分散片的分散均勻性有顯著影響，以這三個因素為考察對象，運用球面對稱法進(jìn)行優(yōu)化。本實驗的3因素與5水平分別列于Tab 1中，3個因素分別以x1、x2、x3表示，5水平的代碼分別為，-1，0，1，。試驗結(jié)果見表2。 　　表1  不同影響因子水平表（略） 　　表2  三因素實驗的價值比較（略） 　　表3  最速下降法多元回歸分析的二次方程的各系數(shù)（略） 　　將樣本中變量的最大值和最小值找出，將樣本中的變量值歸一為MAX和MIN之間的小于＋－1的小數(shù)，對以上結(jié)果用最速下降法進(jìn)行擬合，得到分散均勻性的多元回歸方程的系數(shù)表，模型方程式為二項式方程，二項式方程為： 　　y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32 　　采用Bootstrapt 法為標(biāo)準(zhǔn)誤差自助評估法，參數(shù)向量長度的最大值定為100，最優(yōu)容限為1E-15，函數(shù)精度為1E-15，參數(shù)在一步迭代過程中的變化大于1 E+20，則迭代停止。以此方法得到各步迭代結(jié)果，回歸方程的各統(tǒng)計量以及對應(yīng)于不同因變量的各系數(shù)，結(jié)果見表3。 　　將求得的系數(shù)帶入二項式方程，得到如下回歸方程： 　　Ydispersible time=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32
　　若以上式為標(biāo)準(zhǔn)，尋求區(qū)域極小值，其中限定2.5≤x1≤15，30≤x2≤60，1≤x3≤10，得到的自變量值為：x1＝9.144，x2＝30，x3＝1，函數(shù)值為0.56402，即崩解時間為114″； 　　根據(jù)實驗數(shù)據(jù)及統(tǒng)計結(jié)果，作者選擇優(yōu)化取值的處方（自變量的取值在球面對稱設(shè)計法實驗的取值點以外），進(jìn)行實驗，x1＝10，x2＝30，x3＝1，測定崩解時間，實驗值為108″，與二項式方程的預(yù)測值的殘差值為8″，且片劑的可壓性、硬度良好，這說明球面對稱設(shè)計模型對既定因變量的預(yù)測是較為成功的。 　　表4  分散均勻性的實驗真實值與預(yù)測值比較（略） 　　2.5  自制分散片與市售片溶出度的比較：根據(jù)2.3所述的溶出度測定方法，比較自制分散片與市售普通片的溶出度，結(jié)果見圖1。結(jié)果表明，自制片的溶出度明顯優(yōu)于市售普通片。 　　圖1  自制片與市售片溶出度的比較（略） 　　3  討論 　　球面對稱設(shè)計法［4］是在總結(jié)球面設(shè)計及其他設(shè)計方法優(yōu)點基礎(chǔ)上提出來的較新穎的篩選試驗方法。其優(yōu)點是試驗次數(shù)較少,試驗精度高,并適用于多因素、多水平的試驗。比正交試驗法更簡化，比均勻設(shè)計法更全面，并且得到的關(guān)系式可以確定在實驗范圍內(nèi)的任何試驗點的預(yù)測值。 　　在篩選優(yōu)化處方時，考察的指標(biāo)有很多個，除了崩解時間外，片劑的可壓性、硬度、成本等都需要綜合考慮，在通過數(shù)學(xué)模型得到較優(yōu)處方后，還需要再進(jìn)行微調(diào)，以進(jìn)一步將試驗結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。 　　參考文獻(xiàn)： 　�。�1］  韓國柱，李紹興，陸春，等.口服泛昔洛韋治療生殖器皰疹［Ｊ］.中華皮膚科雜志，1999，32（3）：212-213． 　�。�2］  孫劍.慢性乙型肝炎核苷類似物治療過程中耐藥性的產(chǎn)生及防治［Ｊ］.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊，1998，25（10）：422-425． 　　［3］  陳祥生，崔盤根.國產(chǎn)泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的多中心臨床試驗［Ｊ］.中華皮膚科雜志，2000，33（1）：65-66． 　�。�4］  盛海林,涂家生.球面對稱設(shè)計在藥劑學(xué)上的應(yīng)用［Ｊ］．中國藥科大學(xué)學(xué)報,1996,27(4):211-214

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