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脂聯(lián)素與腎臟疾病關(guān)系研究進展
近年來研究表明,脂肪組織可以產(chǎn)生和釋放某些多肽激素、細胞因子和生長因子,其中包括脂聯(lián)索(ADPN),它具有增加胰島素敏感性、抗感染、抗動脈粥樣硬化、降低血脂等作用,與肥胖、糖尿病、冠心病等的關(guān)系密切。慢性腎臟疾病患者脂代謝異常和心血管事件的發(fā)生率明顯高于正常人群,因此,脂聯(lián)素與腎臟疾病的關(guān)系也很密切。筆者就近年來有關(guān)脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)、功能以及與腎臟疾病關(guān)系的研究進展作一綜述。
1 脂聯(lián)素的理化性質(zhì)
1.1 脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪細胞系中分離克隆出來,命名為脂肪細胞補體相關(guān)蛋白(Adipoeyte-complement related protein 0f 30KDa,ACRP30)。此后人們又進行了多次研究,通過不同的方法克隆出該物質(zhì),并命名為GBP28、AdipoQ等。Arita等于1999年將其命名為脂聯(lián)素,并建立了測定人血漿脂聯(lián)素濃度的方法。
1.2 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)脂聯(lián)素有位于染色體3q27的apMl基因編碼,相對分子質(zhì)量約3×10’,具有244個氨基酸,在結(jié)構(gòu)上與膠原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信號肽,隨后是一段高度變化的區(qū)域,一個膠原蛋白樣結(jié)構(gòu),在羧基末端是Clq樣球蛋白結(jié)構(gòu)。同時研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有Ad—ipo Rl和Adipo R2兩類受體基因,Adipo R1 mRNA在骨骼肌含量最為豐富,Adipo R2 mRNA主要在肝臟表達。2004年,Hug等又發(fā)現(xiàn)了ADPN的第3個受體T-鈣粘蛋白(T-cad),為脂聯(lián)素三聚體的受體,它是信號受體的共同受體和脂聯(lián)素轉(zhuǎn)運代謝信號。
1.3 脂聯(lián)素的生理功能 目前對ADPN的生理作用并不完全明確,但有資料表明,ADPN通過抗動脈粥樣硬化、抗感染、拮抗胰島素敏感化、抗氧化等途徑對內(nèi)皮具有保護功能。
1.3.1 抗動脈粥樣硬化 目前認為動脈粥樣硬化是一種炎癥反應(yīng),由多種因素共同作用,首先是病變處于平滑肌細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞的聚集;其次是包括膠原、彈性纖維及蛋白質(zhì)多糖等結(jié)締組織基質(zhì)和平滑肌細胞的增生;第三是脂質(zhì),其中主要含膽固醇結(jié)晶及游離膽固醇和結(jié)締組織。體外實驗研究發(fā)現(xiàn),生理劑量的脂聯(lián)素可顯著抑制巨噬細胞內(nèi)的脂肪堆積及巨噬細胞清除受體的表達和活性,抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化,抑制動脈血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞(sMC)的增殖、分化及向皮下?lián)p傷區(qū)的遷移,從而通過抑制動脈粥樣硬化灶的形成而直接發(fā)揮血管保護作用。當內(nèi)皮細胞屏障損傷時,脂聯(lián)素能在血管壁上沉積,并以劑量依賴性抑制TNF—a誘導的粘附分子在血管內(nèi)皮細胞的表達;脂聯(lián)素能抑制骨髓單核細胞的增殖,并抑制吞噬細胞活化和巨噬細胞產(chǎn)生TNF—a等炎性因子,從而發(fā)揮抗動脈硬化和抗感染癥作用。
1.3.2抗感染目前認為脂聯(lián)素至少通過兩方面調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。一方面脂聯(lián)素通過下調(diào)一些凋亡相關(guān)基因的表達如Bcl-2、Bcx—xl等抗凋亡基因來誘導細胞凋亡,從而抑制巨噬細胞集落形成單位、粒細胞集落形成單位;另一方面脂聯(lián)素可以抑制成熟巨噬細胞,該作用不是殺滅巨噬細胞,而是通過Clq受體使巨噬細胞吞噬功能降低,從而在炎癥早期發(fā)揮重要作用。同時,一些體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素有可能擔當巨噬細胞和泡沫細胞之問的調(diào)節(jié)劑,并且是聯(lián)系血管炎癥和動脈粥樣硬化之間的中間物。
1.3.3 拮抗胰島素抵抗據(jù)研究,在肥胖、2型糖尿病、冠心病、高血壓及代謝綜合征患者中血漿脂聯(lián)素水平明顯下降,而這些疾病存在著一個共同點,即胰島素抵抗,提示低血漿脂聯(lián)素水平與胰島索抵抗相關(guān)。體外試驗表明,胰島素對脂聯(lián)素的抑制作用呈劑量和時間依賴性。在恒河猴研究中,血漿脂聯(lián)素濃度下降與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)展呈平行關(guān)系。在正常和患糖尿病的嚙齒動物,重組脂聯(lián)素可降低血糖而不伴胰島素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂聯(lián)素可使血糖和胰島素同時降低,可見脂聯(lián)素的降糖作用并非刺激胰島素分泌,而是增加胰島素敏感性等對不同民族脂聯(lián)素與2型糖尿病的相關(guān)性進行研究,發(fā)現(xiàn)均顯示脂聯(lián)素與空腹胰島素濃度負相關(guān),與胰島素敏感指數(shù)正相關(guān)。一項對1792名日本人的前瞻性研究表明,脂聯(lián)素是2型糖尿病的獨立危險因素,脂聯(lián)素低于6.6 mg/L者發(fā)生糖尿病的幾率高于10.6 mg/L的9.3倍。脂聯(lián)素通過增加脂肪氧化、直接促進胰島素受體及受體后水平信號的傳導、抑制葡萄糖異生、抑制脂肪組織TNF2信號傳導四個機制增加胰島素敏感性。用重組脂聯(lián)素治療可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和代謝綜合征。重組脂聯(lián)素使嚙齒動物肌肉組織攝取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝臟脂肪酸攝取和葡萄糖產(chǎn)生減少,脂聯(lián)素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK),從而改善胰島索抵抗。
2 脂聯(lián)素與腎臟疾病
2.1 脂聯(lián)素與腎病綜合征(Nephrotic Syndrome,Ns)研究發(fā)現(xiàn),除了慢性腎功能不全外,NS是唯一與血漿ADPN水平升高有關(guān)的原發(fā)性腎病,其實驗室特征表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥(脂代謝紊亂),在這種狀態(tài)下,內(nèi)皮功能不全和動脈粥樣硬化相當普遍,Ns的心血管危險因素除腎功能的影響外,低蛋白血癥、高纖維蛋白血癥、高膽固醇血癥也是重要的影響因素。Zoceali等”“通過對16例腎病綜合征患者、25例非Ns的慢性腎病患者和31例健康對照的研究發(fā)現(xiàn),NS患者的血漿ADPN濃度顯著高于其他兩組,證實血漿AD—PN水平與24 h尿蛋白總量和血膽固醇呈顯著正相關(guān),與人血白蛋白濃度呈負相關(guān)。Bakkaloglu等通過對激素反應(yīng)性NS復(fù)發(fā)患兒的血漿AD—PN水平研究亦得出上述結(jié)論。從血漿ADPN、白蛋白以及血脂三者之間的關(guān)系推測,脂肪細胞分泌的ADPN水平可能延緩因脂質(zhì)代謝紊亂以及其他危險因素共同作用導致的內(nèi)皮受損。
2.2 脂聯(lián)素與繼發(fā)性腎臟疾病(Secondary Kidney Disease,SKD)
2.2.1 2型糖尿病腎病Helen等研究了患有2型糖尿病的Pima印第安人發(fā)現(xiàn),在病程最長的糖尿病組以及有大量蛋白尿的患者中ADPN濃度最高,尿蛋白排泄率和血清肌酐水平均與血清AD—PN水平呈正相關(guān);最近,Lin等對733例男性糖尿病患者的研究顯示血清ADPN與腎功能呈負相關(guān)關(guān)系。Fujita等對DN患者所作的研究證實,腎功衰竭和腎小管損傷促進血清和尿液ADPN水平的升高,推測DNIV期高ADPN水平是機體的一種保護性生理應(yīng)答,其機制可能是ADPN結(jié)合近端腎小管HK-2細胞上ADPN受體結(jié)后激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK)途徑,減少MCP— 1分泌而發(fā)揮抗感染作用來緩解DN進程。
2.2.2 狼瘡性腎炎Rovin等在對狼瘡性腎炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)伴有腎臟活動的患者血漿ADPN水平明顯高于不伴有腎臟活動組和正常對照組。同時,Rovin還將其中進行。腎活檢的30例患者分為炎癥組(Ⅲ型和Ⅳ型)以及非炎癥組(V型和Ⅱ型),結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎癥組的血漿ADPN水平顯著高于非炎癥組。此外,研究還發(fā)現(xiàn),尿ADPN濃度在狼瘡’腎活動前3個月就已經(jīng)升高,而且血漿ADPN和血清肌酐是尿ADPN的最有力的預(yù)測指標。因此,認為血漿ADPN濃度反映了SLE是否處在腎臟活動期,尿ADPN濃度則可能成為狼瘡腎活動的生物標記,它們可共同預(yù)測狼瘡的進展或緩解。
2.2.3 脂聯(lián)素與終末期腎病(End-Stage Renal Disease,ESRD)有人報道,在慢性腎衰患者中,血漿脂聯(lián)索水平明顯升高。其水平升高主要與ESRD時的代謝紊亂獨立危險因素如胰島素水平、胰島素敏感性、甘油三酯水平、高密度脂蛋白膽固醇水平有關(guān)。腎臟可能是脂聯(lián)素排泄的主要器官,ESRD腎功能損害而導致其血漿脂聯(lián)素水平明顯增高。Becket等研究發(fā)現(xiàn)隨著腎功能的惡化,血漿脂聯(lián)素水平逐漸升高,提示慢性腎病患者中血漿脂聯(lián)素水平與GFR呈明顯負相關(guān)。有學者研究發(fā)現(xiàn)晚期慢性腎衰患者,無論是血液透析患者還是非透析患者其血漿脂聯(lián)索水平顯著升高。維持性液透析、腹膜透析和ESRD患者血漿脂聯(lián)素顯著上升,提示脂聯(lián)素是ESRD患者心血管事件的保護性因子。Zoccaii等對227例ESRD血透患者的研究中發(fā)現(xiàn),血漿ADPN水平在ESRD患者中明顯升高,與患者的年齡無關(guān),而與陛別有關(guān),女性高于男性,且發(fā)生過心血管事件者血脂聯(lián)索水平較低,血脂聯(lián)素濃度每上升1 g/ml,心血管事件的危險性則下降3%。因此可認為血漿ADPN濃度與ESRD發(fā)生心血管并發(fā)癥相關(guān),低ADPN水平則可能是尿毒癥患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的高危因素,而高ADPN水平可能對ESRD患者心血管系統(tǒng)存在保護作用。
2.2.4 脂聯(lián)素與血液透析Zoccali等研究發(fā)現(xiàn),ESRD患者的血ADPN水平與透析充分性指標尿素清除指數(shù)(Kt/V)呈正相關(guān),透析充分的ESRD患者的營養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)、脂代謝紊亂均有明顯改善,而血漿中ADPN不能通過透析被清除。故推測,充分透析的ESRD患者中的高脂聯(lián)素水平和上述因素密切相關(guān),可以提高ESRD患者的生存質(zhì)量,減少相關(guān)并發(fā)癥。
ADPN是一種由脂肪細胞特異性分泌的蛋白質(zhì),它能夠增加組織對胰島索的敏感性,具有抗感染、抗動脈粥樣硬化、降血糖、降血脂等作用。近年來人們對ADPN與腎臟關(guān)系的研究已取得了一些進展,但大多數(shù)都停留在有關(guān)疾病的表象上,其在腎臟疾病中的作用還有待進一步闡明,而研究的重點應(yīng)深入到ADPN在具體發(fā)病機制和進展環(huán)節(jié)的作用中去。脂聯(lián)素的血漿濃度、腎功能的受損程度與該因子對血管的保護作用,三者之間的關(guān)系還有某些不明確之處,仍然需要進行深入研究
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