幽門螺桿菌根除治療失敗的原因和對策

幽門螺桿菌根除治療失敗的原因和對策 幽門螺桿菌（Helico bacter pylori，H.Pylori）是全球最常見的感染源之一，目前普遍認為幽門螺桿菌是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍的重要病因，與胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤有著病因上的聯(lián)系，與胃癌的關(guān)系也越來越受到人們的重視，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將幽門螺桿菌列為第一類致癌因子，明確為胃癌的危險因素［1，2］。而根除幽門螺桿菌能使胃黏膜炎癥消退，潰瘍愈合，MALT淋巴瘤緩解，阻止了胃黏膜炎癥進一步加重，也有助于預(yù)防胃癌的發(fā)生［3~5］。所以幽門螺桿菌根除治療已在臨床上廣泛開展，并取得明顯的效果。

盡管國際上推薦的一些幽門螺桿菌根除方案的根除率可達到90%或以上，但近年來幽門螺桿菌根除的失敗率卻在漸漸上升，對初次治療幽門螺桿菌失敗的“補救治療”（salvage therapy，或rescue therapy）是目前根除幽門螺桿菌治療中必須關(guān)注的重要問題之一。初次治療失敗的主要原因與患者因素和治療的因素均相關(guān)。

　　1 治療失敗原因

　　1.1 患者相關(guān)因素

　　1.1.1 幽門螺桿菌的耐藥性

　　患者感染的幽門螺桿菌菌株對所用的抗生素耐藥是造成治療失敗的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌的根除率在復(fù)治者比初治者明顯下降，同樣的治療方案，隨著時間的推移，幽門螺桿菌的根除率逐步降低；部分一線治療失敗的患者，進入二線治療后仍無法奏效，根本原因是幽門螺桿菌對部分抗生素日益嚴重的耐藥性［6~9］。在世界范圍內(nèi)幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥率已呈較普遍趨勢，平均已達到30%~40%（20%~85%）左右，甲硝唑原發(fā)耐藥國外報道為25%~50%［10］，我國包括北京、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上［11，12］，上海地區(qū)也從1995年的42%上升到2002年的85%，尤多見于女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關(guān)；如應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑合并2種抗生素（其中之一含甲硝唑）的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌方案，對甲硝唑耐藥的幽門螺桿菌菌株感染者中的根除率平均比敏感菌株感染者的根除率要低30%，有報道國內(nèi)治療失敗的患者100%甲硝唑耐藥。幽門螺桿菌對克拉霉素耐藥性也正呈上升趨勢，克拉霉素原發(fā)耐藥國外報道為5%~40%不等［13，14］，國內(nèi)報道為4.8%~8%［15，16］，但目前已有逐步上升之勢；由于克拉霉素抗幽門螺桿菌作用強，在三聯(lián)或四聯(lián)的聯(lián)合療法中起主要作用，故克拉霉素耐藥對療效的影響比甲硝唑更大，如在質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法方案中，對克拉霉素敏感的幽門螺桿菌根除率可達80%~90%，而對克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌根除率僅為25%~50%［17］。近年來，幽門螺桿菌對阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的原發(fā)耐藥也有部分報道，但總的耐藥性仍是低的。

　　1.1.2 患者的依從性

　　患者未按要求完成療程、不定時服藥、減少量等均可導(dǎo)致根除治療失敗［18］。一些患者本身臨床癥狀較重，根除治療藥物的不良反應(yīng)可能會加重其臨床癥狀而使得患者不能堅持服藥，對這些患者可暫緩根除幽門螺桿菌治療。同時給患者根除幽門螺桿菌治療時要向患者強調(diào)按要求完成療程的重要性，以獲得患者的配合。

　　1.1.3 幽門螺桿菌菌株

　　應(yīng)用同樣的根除方案，幽門螺桿菌cagA陽性菌株較cagA陰性菌株更容易根除。

　　1.1.4 疾病

　　一些研究表明，消化性潰瘍患者的幽門螺桿菌的根除率稍高于功能性消化不良，大約5%~10%左右。

　　1.2 治療相關(guān)因素

　　治療方案藥物組成、劑量、療程是決定幽門螺桿菌根除療效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案，其幽門螺桿菌根除率就比其他方案平均高10%左右。以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除幽門螺桿菌三聯(lián)方案的療程也有不同，歐洲和亞太地區(qū)推薦7天療程，而美國則推薦10~14天療程。

　　2 治療失敗后的對策

　　2.1 嚴格掌握幽門螺桿菌根除適應(yīng)證

　　遵從聯(lián)合用藥（三聯(lián)或四聯(lián)）、劑量充分（參見共識意見）、療程足夠（至少1周）的原則，避免一線治療失敗。胃腸病專家與基層醫(yī)生應(yīng)密切合作，加強基層醫(yī)生對幽門螺桿菌治療知識的普及與更新，防止不規(guī)范治療導(dǎo)致的耐藥株增加。

初次治療失敗后，多數(shù)幽門螺桿菌菌株可對甲硝唑或克拉霉素產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，因此初次治療時盡可能地選擇高療效的幽門螺桿菌根除方案。而再次治療前應(yīng)認真、全面分析前一次治療幽門螺桿菌失敗的原因，幽門螺桿菌對甲硝唑、克拉霉素或阿莫西林的藥敏實驗也有助于抗生素的選擇。

　　2.2 重復(fù)原治療方案，調(diào)整劑量和（或）療程

　　臨床和實驗室研究表明幽門螺桿菌對克拉霉素、阿莫西林的耐藥率仍較低的，因此原來應(yīng)用以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除幽門螺桿菌三聯(lián)方案中所用的抗生素為克拉霉素、阿莫西林時，則該方案仍可重復(fù)應(yīng)用，但同時調(diào)整克拉霉素的劑量和（或）療程。如原方案中的克拉霉素劑量為250 mg，每日2次，可增加到500 mg，每日2次，也可將原來7天療程延長到10~14天［19］。

　　2.3 改變原治方案方案，避免再次應(yīng)用耐藥抗生素

　　定期檢測或調(diào)查本地幽門螺桿菌對抗生素的敏感性，盡量避免在治療方案中使用已耐藥的抗生素，有條件的單位治療前先做MIC實驗。鑒于幽門螺桿菌對克拉霉素耐藥的分子機制已經(jīng)闡明，臨床上可直接利用胃黏膜活檢標(biāo)本檢測幽門螺桿菌對克拉霉素的耐藥性，以決定是否選擇應(yīng)用。幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥率高達70%以上，如原方案中包含甲硝唑，應(yīng)避免再次應(yīng)用，可替換成呋喃唑酮或阿莫西林。因為目前很少有幽門螺桿菌對呋喃唑酮或阿莫西林耐藥的報道。如必須使用甲硝唑，建議采用含鉍劑而非質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合方案。近年研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌可能不會或不容易對鉍劑產(chǎn)生耐藥性，含鉍劑的方案可在一定程度上可克服幽門螺桿菌的原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥。雷尼替丁枸櫞酸鉍RBC有獨特的理化性狀，不是雷尼替丁和枸櫞酸鉍的混合物，它具有高度水溶性，在體外也有抗幽門螺桿菌的活性，與一些抗生素聯(lián)合應(yīng)用后，抗幽門螺桿菌不僅僅是相加作用，而是協(xié)同作用，特別是與克拉霉素的協(xié)同作用最顯著。雷尼替丁枸櫞酸鉍和甲硝唑、四環(huán)素聯(lián)用，幽門螺桿菌根除率優(yōu)于單純鉍劑和甲硝唑、四環(huán)素方案；雷尼替丁枸櫞酸鉍方案在克服甲硝唑耐藥方面也優(yōu)于后方案，前者對耐藥菌株的根治率為100%，而后者為75%。最近的文獻報道，臨床實驗的結(jié)果顯示雷尼替丁枸櫞酸鉍和克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)療法與質(zhì)子泵抑制劑和克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)療法相比，其幽門螺桿菌根除率和克服甲硝唑耐藥性等方面療效更好。

　　2.4 應(yīng)用四聯(lián)療法

　　2000年歐洲幽門螺桿菌研究協(xié)作組在1997年原有的Maastricht共識報道基礎(chǔ)上提出了新的Maastricht Ⅱ共識［20］，是目前公認的最具權(quán)威性的準(zhǔn)則。質(zhì)子泵抑制劑加上經(jīng)典的以鉍劑為基礎(chǔ)的根除幽門螺桿菌三聯(lián)方案（鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑）組成的四聯(lián)7天療法可在很大程度上克服幽門螺桿菌對甲硝唑的原發(fā)耐藥，不含克拉霉素，療效高而穩(wěn)定，2000年歐洲Maastricht Ⅱ共識推薦其為補救治療的主要方案。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會2003年安徽桐城會議提出的共識意見用呋喃唑酮替代甲硝唑可望取得更好的根除療效［21］。我國學(xué)者證實呋喃唑酮抗幽門螺桿菌作用較強，而很少有幽門螺桿菌菌株對呋喃唑酮耐藥，代替甲硝唑是一種理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐藥所致的療效下降［22］；四環(huán)素的不良反應(yīng)較多，患者的依從性差，用阿莫西林替代四環(huán)素后，根除療效更高，經(jīng)這方案補救治療后可獲得80%以上的幽門螺桿菌根除率。質(zhì)子泵抑制劑可用H2-受體拮抗劑替代，但根除療程要延長到10天。

　　2.5 使用治療幽門螺桿菌的新藥或非常規(guī)藥物

　　如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素、微生態(tài)制劑等［23］，尤其是對一線治療失敗者，此種情況下多數(shù)幽門螺桿菌已對該治療方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多，產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，這樣可供選擇的常規(guī)藥物已經(jīng)很少，左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類抗生素，替換常規(guī)三聯(lián)療法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽門螺桿菌根除率90%，耐藥率卻明顯低于克拉霉素［24~26］；幽門螺桿菌對利福平類藥物還很不耐藥，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可獲得較高的根除率。而一些微生態(tài)制劑如雙歧三聯(lián)活菌對幽門螺桿菌也有明顯的殺傷作用，可作為輔助治療的選擇。

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