枸櫞酸鉀緩釋片的制備

【摘要】  目的制備枸櫞酸鉀緩釋片并考查其體外釋放機(jī)制。方法 采用正交試驗(yàn)，以體外累積釋放率為指標(biāo)，篩選枸櫞酸鉀緩釋片的處方工藝。結(jié)果 100 g素片中加入聚丙烯酰胺樹(shù)脂5 g、滑石粉0.38 g，所制得的枸櫞酸鉀緩釋片在體外按Higuchi模式釋藥;0.5、1.5、3 h累積釋放度分別為(44.5±0.8)%、(59.1±0.7)%、(95.1±0.7)%，符合2010年版《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定。結(jié)論 所制備緩釋片工藝合理，體外試藥效果良好。

【關(guān)鍵詞】  枸櫞酸鉀;緩釋片;聚丙烯酰胺樹(shù)脂;處方工藝;累積釋放度

　Abstract:ObjectiveTo prepare potassium citrate sustained-release tablets and study its in-vitro release mechanism.Methods Technological parameters of tablets were screened through the orthogonal test with the accumulative releasing rate as index.Results The optimized parameters were as follows:polyacrylamide resin 5 g/100 g potassium citrate tablets,talc 0.38 g/100 g potassium citrate tablets.Releasing rate of potassium citrate from tablets was demonstrated in accordance with Higuchi profile.Accumulative releasing rates of 0.5 h,1 h,3 h are (44.5±0.8)%,(59.1±0.7)%,(95.1±0.7)% respectively,which were consistent with Chinese Pharmacoeia(2010 Edition).Conclusion This process of sustained-release tablets is reasonable with a good performance in-vitro release effect.

　　Key words:potassium citrate; sustained-release tablet; polyacrylamide resin; technology; accumulative releasing

　　枸櫞酸鉀于1985年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為單味藥治療遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、低枸櫞酸尿性草酸鈣結(jié)石及尿酸結(jié)石伴或不伴有含鈣結(jié)石，對(duì)泌尿系各類結(jié)石均有防治作用[1]。由于枸櫞酸鉀屬于極易水溶性藥物，每片劑量很大，采用通常的骨架緩釋技術(shù)，片重會(huì)達(dá)到1 g左右，導(dǎo)致患者吞服困難;而且骨架緩釋片制備工藝復(fù)雜，緩控釋材料用量大、成本高。國(guó)內(nèi)已有將枸櫞酸鉀制成5.5 mm的球狀異型緩釋片[2]的文獻(xiàn)報(bào)道，該制劑片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次，患者的順應(yīng)性差。為此，筆者嘗試以自制改性聚丙烯酰胺樹(shù)脂作為水性包衣材料制備枸櫞酸鉀緩釋片，片重適中，每次只需服用2片，工藝簡(jiǎn)便，成本低廉，不需添加任何增塑劑，也不必進(jìn)行后期加熱膜愈合。

　　1儀器與試藥

　　1.1藥品與試劑

　　枸櫞酸鉀(臺(tái)山市新寧制藥有限公司);枸櫞酸鉀對(duì)照品(金測(cè)分析技術(shù)天津有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30，廣州南方化玻公司，化學(xué)純);微晶纖維素(淮南山河藥用輔料有限公司);滑石粉(桂林桂廣滑石開(kāi)發(fā)有限公司);無(wú)水硫酸銅(廣東隴西化學(xué)廠，分析純);無(wú)水乙醇(廣州化學(xué)試劑廠)。

　　1.2儀器

　　THP型花籃式壓片機(jī)(上海天翔健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);W-71-G型噴槍(日本大阪公司);BY-600型薄膜包衣機(jī)(揚(yáng)州諾亞機(jī)械有限公司);C651直聯(lián)式空氣壓縮機(jī)(泉州華達(dá)機(jī)械有限公司);ZRS-6型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);紫外分光光度計(jì)(北京萊伯泰科儀器有限公司)。

　　2方法與結(jié)果

　　2.1枸櫞酸鉀片芯制備 

　　稱取枸櫞酸鉀原料藥200 g，微晶纖維素 10 g，等量遞增混勻，過(guò)80目篩。以質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%PVP乙醇溶液(乙醇體積分?jǐn)?shù)80%)為黏合劑，濕法制粒，過(guò)20目篩，置烘箱50 ℃干燥2 h，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片重約576 mg(標(biāo)示量為540 mg)。

　　2.2包衣過(guò)程[3]

　　稱取自制聚丙烯酰胺樹(shù)脂適量，加體積分?jǐn)?shù)95%乙醇于60 ℃水浴溶解。滴加入等量蒸餾水并不停攪動(dòng)，使瞬時(shí)產(chǎn)生的不溶物能逐漸溶解，待生成乳白色混懸液時(shí)，將剩余蒸餾水全部加入。70 ℃水浴揮干乙醇，300目篩過(guò)濾，得淡乳白色溶液，加入適量滑石粉以防止包衣過(guò)程粘片。片芯置于包衣機(jī)中，片床溫度控制45 ℃左右，壓力控制0.2～0.4 kPa，鼓風(fēng)吹干后反復(fù)噴涂至水分散體用盡。包衣初期，應(yīng)控制低速噴液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高噴液速度直至包衣結(jié)束。

　　2.3檢測(cè)方法建立[4]

　　2.3.1標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制精密稱取枸櫞酸鉀對(duì)照品適量，用水配成質(zhì)量濃度為1.128 mg/mL的溶液作為儲(chǔ)備液。精密量取儲(chǔ)備液0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 mL置50 mL量瓶中，加2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，定容后搖勻靜置10 min，另取CuSO4溶液5 mL定容至50 mL作為空白對(duì)照。在(240±2) nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。枸櫞酸鉀質(zhì)量濃度在11.28~67?68 μg/mL范圍內(nèi)，與吸光度呈良好線性關(guān)系，其回歸方程為A=0.0116ρ+0.0107，r=0.999 6。

　　2.3.2加樣回收率試驗(yàn)精密稱取已知含量的樣品(約相當(dāng)于含有枸櫞酸鉀25 mg)共9份，置100 mL量瓶?jī)?nèi)，分別加入10.25 mg/mL枸櫞酸鉀對(duì)照品溶液1、3、5 mL，每個(gè)濃度平行3份，按“2.3.1”項(xiàng)方法測(cè)定吸光度。樣品平均加樣回收率為98.9%，RSD=1.60%(n=9)。表1枸櫞酸鉀回收率試驗(yàn)結(jié)果

　　2.3.3含量測(cè)定方法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于含枸櫞酸鉀50 mg)置100 mL容量瓶中，加入適量蒸餾水，超聲20 min，定容至刻度，過(guò)濾。精密量取續(xù)濾液3 mL置50 mL容量瓶中，加入2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，加蒸餾水至刻度，按“2.3.1”項(xiàng)方法測(cè)定吸光度。

　　2.3.4體外釋放度測(cè)定按2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄ⅹC第一法，取6片枸櫞酸鉀緩釋片放入轉(zhuǎn)漿中，以蒸餾水900 mL為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，在0.5、1、3 h時(shí)分別取溶液8 mL，用0.8 μm微孔濾膜過(guò)濾，并及時(shí)在容器中補(bǔ)加蒸餾水8 mL。棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液3 mL，置50 mL容量瓶?jī)?nèi)，加入CuSO4溶液5 mL，以蒸餾水定容，搖勻后待用。以稀釋相同倍數(shù)的CuSO4溶液作為空白，在240 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。

　　2.4處方優(yōu)化

　　根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定影響枸櫞酸鉀緩釋片的主要因素為聚丙烯酰胺樹(shù)脂用量(A，g/100 g枸櫞酸鉀片芯)及滑石粉用量(B，g/100 g枸櫞酸鉀片芯)。根據(jù)《美國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，并參考2010年版《中國(guó)藥典》附錄緩釋片要求， 枸櫞酸鉀緩釋片0.5 h、 1 h、 3 h釋放率(Q)分別為標(biāo)示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。參照硝苯地平緩釋片綜合評(píng)分的設(shè)計(jì)思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中間值為佳，[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2反映了0?5 h、1 h時(shí)釋放度的偏差,此偏差值越小越佳;3 h時(shí)應(yīng)釋放80%以上，Q3 h值應(yīng)越大越佳。故以Q為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)綜合評(píng)分Y[Y=Q3 h-[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2]值為篩選指標(biāo)。對(duì)以上兩個(gè)因素進(jìn)行考察，每因素分設(shè)3水平，以正交表L9(34)安排試驗(yàn)，以體外釋放度為指標(biāo)，分別對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，試驗(yàn)因素水平及結(jié)果分別見(jiàn)表2、表3。表2因素水平表表3正交試驗(yàn)結(jié)果由表3可知，最優(yōu)處方為A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺樹(shù)脂5 g、滑石粉0.38 g。

　　2.5優(yōu)選處方驗(yàn)證

　　根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果A3B3條件制備3批樣品，體外釋放特性和重現(xiàn)性良好，見(jiàn)表4。

　　2.6釋藥機(jī)制

　　取按處方A3B3包衣的枸櫞酸鉀緩釋片,照“體外釋放度測(cè)定”項(xiàng)下方法,分別于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h時(shí)取樣,應(yīng)用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程及威布爾分布分別對(duì)Q和時(shí)間(t)進(jìn)行擬合,得到線性方程分別為:Q=0.196t+0.3683(R2=0.9912);ln(1-Q)=-0.09966t-0.0047(R2=0.9945);Q=0.4933t1/2+0.0968(R2=0.9998);lnln(1/1-Q)=0.6404t-0.8066(R2=0.9966)。從釋放擬合結(jié)果看,Higuchi方程更符合自制枸櫞酸鉀緩釋片的釋藥機(jī)制。表4樣品累積溶出百分率

　　3討論

　　市面上聚丙烯酸樹(shù)脂包衣一般需添加10%~25%增塑劑，并在包衣后期加熱進(jìn)行高溫膜愈合。本文采用自制的新型聚丙烯酸樹(shù)脂，制成水分散體包衣，不需添加增塑劑及后期加熱膜愈合，減少了配伍禁忌幾率，簡(jiǎn)化了工藝流程，安全環(huán)保。

　　在測(cè)定及包衣過(guò)程中，需注意以下問(wèn)題：(1)CuSO4與枸櫞酸鹽絡(luò)合過(guò)程是可逆的，要保證CuSO4過(guò)量，使絡(luò)合物穩(wěn)定，搖勻后放置10 min，保證絡(luò)合完全;(2)由于枸櫞酸鉀水溶性極強(qiáng)，在包衣初期需嚴(yán)格控制噴液量[6]，防止其表面溶蝕造成片芯凹凸不平，影響薄膜質(zhì)量及水分滲入片芯的發(fā)生，待表面形成薄膜后，可提高噴液速度直至包衣結(jié)束;(3)包衣過(guò)程中片床溫度需控制在45 ℃左右，溫度過(guò)高使干燥迅速，會(huì)使衣膜產(chǎn)生氣泡，造成膜表面粗糙;溫度過(guò)低，水分蒸發(fā)慢，易產(chǎn)生粘片現(xiàn)象。

【參考文獻(xiàn)】

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