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心律失常與受體相關(guān)研究
受體研究已有40余年，由于心臟存在多種受體，各種受體有其自身的信號通路，且受體間又存在交叉作用(cross-talk)，故受體及其信號通路研究仍是心血管疾病領(lǐng)域的重要方向。心臟病變時，心內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是腎上腺素能受體通路有不同程度的損害。心力衰竭時受體功能異常是致心律失常以及心功能損害的重要中介因素。受體通過調(diào)節(jié)各種離子通道(Na 、Ca2 、K 、Cl-通道)改變細(xì)胞內(nèi)外離子濃度，影響細(xì)胞電活動，易致傳導(dǎo)性改變或產(chǎn)生后除極而誘發(fā)各種心律失常。利用遺傳性猝死狗模型證實(shí)了室性心律失常發(fā)生的機(jī)制為浦肯野纖維早期后除極誘發(fā)的觸發(fā)活動［1］。
現(xiàn)就目前涉及心律失常與受體、心律失常遺傳基礎(chǔ)及傳導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)研究作一概述。
一、β腎上腺素能受體
1.β腎上腺素能受體(β受體)在傳導(dǎo)系統(tǒng)的分布 竇房結(jié)、心房內(nèi)、房室結(jié)、希氏束和心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)均有β1、β2受體分布。竇房結(jié)內(nèi)β1、β2受體均高于周圍心房肌，房室結(jié)內(nèi)β2受體最高。希氏束β1受體最低，希氏束、房室間隔β2受體最低。另外傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位β1、β2受體密度不一致。竇房結(jié)與心房內(nèi)均以β1受體為主，但竇房結(jié)中β2受體為心房的2.5倍，與竇房結(jié)特殊的生理功能相一致［2］。希氏束內(nèi)β2受體比例最高，占(72±6)%，房室結(jié)為(51±3)%，房室間隔均為(36±1)%。心室肌與冠狀動脈相比，其β受體與G蛋白耦聯(lián)更牢固［3］，可能與心室肌以β1腎上腺素能受體為主而冠狀動脈以β2受體為主的亞型分布差異有關(guān)。
關(guān)于年齡對344只Fisher大鼠β受體影響的研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，房室結(jié)β受體密度下降，但受體親合力及亞型比率不變；而在左右心室，β受體的密度和亞型比率均無改變［4］。心力衰竭患者有β1受體下調(diào)，這種現(xiàn)象在心力衰竭早期就出現(xiàn)，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；β2受體數(shù)目不變但功能下降，可能與抑制性G蛋白(G-proteininhibit)功能增強(qiáng)有關(guān)。β1、β2受體數(shù)目及比例在擴(kuò)張型心肌病(DCM)、缺血性心肌病(ICM)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中差別不明顯［5］。在經(jīng)手術(shù)去除交感和副交感神經(jīng)的動物模型中發(fā)現(xiàn)，β受體呈持續(xù)性上調(diào)，而M受體卻不受影響［6］。
2.β腎上腺素能受體在心律失常中的意義 正常心肌細(xì)胞β受體激動不會產(chǎn)生異常電活動。當(dāng)心臟病變，尤其在心力衰竭、心肌缺血、心肌梗塞時β受體通路受損，誘發(fā)心律失常［7］。急性心肌缺血時，缺血區(qū)域局部兒茶酚胺(CA)濃度較血漿CA濃度高數(shù)倍，刺激傳入和傳出性自主神經(jīng)，使得功能性耦聯(lián)的β受體數(shù)目以及α1腎上腺素能受體反應(yīng)性增加。浦肯野纖維上β受體可調(diào)節(jié)其傳導(dǎo)性，此由Na 通道激活介導(dǎo)。心力衰竭時β1受體下調(diào)而β2受體不變，提示β2受體可能在心力衰竭致心律失常中意義更大。眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)并非所有的β受體阻滯劑對心肌梗塞后心律失常起相同的保護(hù)作用。非選擇性β受體阻滯劑對交感神經(jīng)末梢腎上腺素釋放比選擇性β受體阻滯劑有更好的阻斷作用［8］。同時完全阻斷β1和β2受體較選擇性阻斷β1受體有更好的抗心律失常作用。這說明β2受體在急性心肌梗塞誘發(fā)的嚴(yán)重室性心律失常中具重要意義。推測機(jī)制可能是β2受體激活L-型Ca2 通道，或由細(xì)胞膜上離子交換提高細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度，造成膜電位波動，誘發(fā)室性心動過速(室速)或心室顫動(室顫)。以上作用非cAMP依賴，可能是G蛋白與離子通道直接作用的結(jié)果［9］。
某些室上性心律失常的發(fā)生可能與冠狀動脈上的β受體密切相關(guān)。如病態(tài)竇房結(jié)綜合征，病理生理改變包括冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微循環(huán)損傷和交感神經(jīng)功能不全，這些很可能由于冠狀動脈上β受體功能下降所致［10］。β受體通路可開放IKATP(ATP敏感性K 通道)，導(dǎo)致細(xì)胞膜過度極化，Ca2 內(nèi)流增加，進(jìn)一步刺激一氧化氮(NO)合成［11］，最終擴(kuò)張冠狀動脈。冠狀動脈搭橋術(shù)后發(fā)生竇房結(jié)和房室結(jié)動脈阻塞的患者更易發(fā)生心房顫動(房顫)，這也可能與冠狀動脈上交感神經(jīng)系統(tǒng)β受體功能下降，造成冠狀動脈功能不全有關(guān)［12］。
3.β腎上腺素能受體與其它類型受體間的相互影響 β受體與腺苷功能密切相關(guān)。心肌缺血時局部去甲腎上腺素(NE)釋放，促使腺苷合成；阻斷β受體可減少心臟腺苷合成和釋放。這可能因?yàn)槭荏w阻斷后，ATP消耗減少，高能磷酸化合物濃度升高［13］。過去普遍認(rèn)為腺苷通過A1(腺苷受體-Ⅰ型)抑制腺苷酸環(huán)化酶，保護(hù)心室肌。但在長時間室顫時，外源性CA可降低除顫閾值(DFT)，同時由于缺氧造成的腺苷含量增加通過拮抗腎上腺素能通路而提高DFT，從而不利于室顫的治療［14］。與年齡相關(guān)性β受體功能下降相似，隨年齡增長A受體(腺苷受體)也下調(diào)，尤其是特異性A1受體介導(dǎo)的抑制性信號通路的功能也降低，作用環(huán)節(jié)可能在腺苷/受體或受體/G蛋白水平［15］。
血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,Ang-II)作用于AT1(Ang-II受體-I型)受體，激活蛋白激酶C(PKc)，降低大鼠心臟β1受體的刺激作用。這種Ang-Ⅱ介導(dǎo)的PKc活化可能與弗波酯(phorbolester)介導(dǎo)的PKc活化有所不同。在動靜脈瘺動物模型中，假手術(shù)組以AT1亞型為主，而手術(shù)組以AT2亞型為主。應(yīng)用β受體阻滯劑后，AT受體亞群分布部分逆轉(zhuǎn)回至AT1。這一現(xiàn)象在說明AT2在容量負(fù)荷造成的心臟擴(kuò)大中起一定作用的同時，也揭示了β受體與AT受體之間存在功能上的相互作用［16］。
4.抗β腎上腺素能受體自身抗體在心律失常中的意義 交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心臟自律性方面起重要作用。轉(zhuǎn)基因小鼠心房過度表達(dá)β1腎上腺素能受體可致心率變異性(HRV)減少，心律失常發(fā)生率增加［17］。
過去對于抗β腎上腺素能受體抗體(抗β抗體)的研究多集中在心肌病上，認(rèn)為心肌病發(fā)病與自體免疫異常有關(guān)，血清中出現(xiàn)高滴度的抗β1抗體。晚近在研究各種原發(fā)性電活動異常患者時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性室性心律失常血清抗β抗體陽性率52.3%(11/21)，顯著高于正常對照組14.8%(15/101)。傳導(dǎo)阻滯組35.7%(5/14)也明顯高于正常對照組。但室性心律失常中具備兩種β受體的抗體，而傳導(dǎo)阻滯患者血清中只有抗β1抗體陽性的趨勢。房性心律失常患者血清中抗β1、β2抗體無顯著升高［18］。Paci用放射性配基結(jié)合抑制分析法檢測擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DCM患者中伴有復(fù)雜性室性心律失常(CVA)者，血清中抗β抗體陽性率30%，遠(yuǎn)高于不伴CVA者(5%)和正常人(0%)，從而推論DCM患者血清中β抗體的出現(xiàn)與CVA的發(fā)生密切相關(guān)而與心室功能不全程度無關(guān)。同時也提示了抗β抗體與室性心律失常的關(guān)系可能較其與心肌病本身更為相關(guān)更為直接［19］。
β腎上腺素能受體自身抗體在正常人體內(nèi)有低水平存在，起自體調(diào)節(jié)β受體的作用，但異常的自體免疫過程產(chǎn)生高滴度抗體將會導(dǎo)致一系列受體后跨膜信號傳遞過程的改變。關(guān)于抗β抗體在心律失常發(fā)病機(jī)制中的研究目前多局限于回顧性研究，進(jìn)一步確定抗β抗體存在是心律失常發(fā)病的啟動因素之一，還需做大量的前瞻性研究。另外高水平抗β抗體的存在也提示，
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