中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性探討

【摘要】 抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑之一，以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的血管生成抑制劑研究已成為當(dāng)前腫瘤基礎(chǔ)理論和臨床研究的熱點(diǎn)。本文以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，探討了中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性及目前中藥抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展。認(rèn)為從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。
【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)學(xué); 抗腫瘤藥; 血管生成抑制劑; 腫瘤轉(zhuǎn)移
　　轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性生物學(xué)行為的特征性表現(xiàn)，是導(dǎo)致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長期生存的主要因素。如何阻斷腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關(guān)鍵。近年來研究表明，新生血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件之一。斷絕或減少腫瘤血管供應(yīng)，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑，尋找新的高效低毒血管生成抑制劑已成為當(dāng)前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究的熱點(diǎn)課題。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久歷史，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤研究治療中的特色和優(yōu)勢，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，并與現(xiàn)代最前沿的醫(yī)學(xué)理論和研究成果相結(jié)合，從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。
　　1 “伏邪”和“余毒”是腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移及其血管生成的前提

　　盡管目前作為絕大多數(shù)腫瘤患者首選治療手段的外科手術(shù)，使一部分早期腫瘤患者獲得了良好的療效，相當(dāng)一部分晚期患者仍免不了術(shù)后復(fù)發(fā)甚至廣泛轉(zhuǎn)移。其原因可能在于某些腫瘤的非特異性生物學(xué)行為，早期即發(fā)生了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而尚無臨床表現(xiàn)，手術(shù)雖切除了原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負(fù)荷，但仍存在肉眼和各種檢測手段不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶或微轉(zhuǎn)移灶；或者是外科治療手段促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程而使其術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)O'Reilly提出的新的癌灶轉(zhuǎn)移假說，原發(fā)灶可產(chǎn)生相互拮抗的兩種因子即刺激和抑制血管生成因子，原發(fā)灶刺激因子的量大于抑制因子，原發(fā)灶生長迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子長，以致抑制因子到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的量大于刺激因子，從而抑制轉(zhuǎn)移灶的生長。原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶血管生成抑制因子的來源消失，引發(fā)促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高從而加速微小轉(zhuǎn)移灶的生長［1］。O'Reilly等從移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分離到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等病情惡化的現(xiàn)象有力地支持了這一假說。另外手術(shù)及其他創(chuàng)傷性檢查的擠壓、出血也易導(dǎo)致瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入血管和淋巴管引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤術(shù)后的化療、放療、生物治療雖能一定程度地殺滅殘留癌細(xì)胞，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤微血管持續(xù)性生成和免疫監(jiān)視功能低下使殘留癌細(xì)胞成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源，符合中醫(yī)“伏邪”、“余毒”致病學(xué)說。腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療后，邪氣雖漸消，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，成為“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虛鴟張而余薪復(fù)燃，四行旁竄。正如《瘟疫論》中所述：“若無故復(fù)發(fā)者，以伏邪未盡�！毕U伏之殘余毒邪滯留體內(nèi)，與人體正氣相爭，再因多種因素如外感六淫、七情內(nèi)傷、過勞（包括勞神、體勞、房勞過度）以及治療時(shí)攻伐太過等，可進(jìn)一步加重正氣虧虛而致殘余癌毒乘虛而進(jìn)，入絡(luò)傷血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互結(jié)，侵蝕脈道，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。由此可見，癌毒蟄伏之余毒未消，伏邪未盡乃為癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的前提。
　　2 “絡(luò)病”理論與腫瘤血管生成
　　腫瘤血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制之一，屬于祖國醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇。中醫(yī)“絡(luò)”的概念在形態(tài)和功能上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)概念相似。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絡(luò)脈是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的分支，猶如網(wǎng)絡(luò)，縱橫交錯(cuò)，遍及全身，內(nèi)絡(luò)五臟，外連肢節(jié)，具有貫通表里上下、環(huán)流氣血津液及滲灌臟腑組織等生理功能。正如《靈樞·經(jīng)脈》所言：“經(jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見，……諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也�！闭�常情況下，絡(luò)脈系統(tǒng)作為溝通機(jī)體內(nèi)外、維持陰陽平衡和保障臟腑氣血灌注的功能性網(wǎng)絡(luò)，也是協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境統(tǒng)一，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，對于維持人體正常生命活動(dòng)具有十分重要的意義。但在各種病理狀態(tài)下，如腫瘤患者血管生長因子的調(diào)控機(jī)制失常，腫瘤血管生成過程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子失衡，這一功能性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、分布和功能會(huì)發(fā)生明顯變化，表現(xiàn)為絡(luò)體迂曲、擴(kuò)張，絡(luò)脈分布異常，造成局部經(jīng)絡(luò)氣血津液疏布灌注失常，發(fā)為其絡(luò)屬的臟腑、組織、器官結(jié)構(gòu)和功能異常等一系列以絡(luò)脈阻滯為特征的疾病。這與腫瘤患者病灶局部病態(tài)微循環(huán)的建立極為相似。因此，腫瘤的微血管生成過程，即中醫(yī)“久病入絡(luò)”而形成絡(luò)脈病變的過程。其病機(jī)始動(dòng)因素為正氣本虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，日久則正不勝邪，引起臟腑、陰陽、氣血功能失調(diào)，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)破壞。絡(luò)脈的損傷既是其病機(jī)演變過程的主要病理產(chǎn)物，又是其病變漸次深入、變生諸病導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化的途徑和必要條件。由于癌瘤局部絡(luò)脈結(jié)構(gòu)、分布、功能異常，使得癌邪易于侵入脈絡(luò)，癌邪入絡(luò)客脈，影響絡(luò)中氣血的運(yùn)行及津液的輸布，致使絡(luò)失通暢，滲灌失常，導(dǎo)致癌毒、瘀血滯絡(luò)，引起絡(luò)中不同程度的氣滯、血瘀或津凝等病理變化，日久延虛，虛氣留滯、血瘀津凝等互相影響，互結(jié)互病，積久蘊(yùn)毒，毒損脈絡(luò)，瘀毒橫逆旁竄，敗壞臟腑，損傷形體。此演變過程充分體現(xiàn)了虛滯、痰瘀、毒損脈絡(luò)這一基本病理變化，為病邪漸次深入、正虛邪實(shí)、病勢膠著的一種病理狀態(tài)，并由此導(dǎo)致癌變經(jīng)久難愈，漸成痼疾。
　　3 中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性
　　腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成過程是由多基因突變及促血管生成因子和抗血管生成因子正負(fù)調(diào)節(jié)失衡所引起的多因素復(fù)雜的病理改變。針對這種多因素、多環(huán)節(jié)即多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，手術(shù)、放療、化療等以直接對抗殺滅或補(bǔ)充殺滅的治療方式雖對某一病理環(huán)節(jié)發(fā)揮控制作用，改善相關(guān)癥狀，但由于這種單靶點(diǎn)直接對抗療法未能從根本上改變各因素、各環(huán)節(jié)相互因果的病理過程，所以難以真正控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。中藥及中藥復(fù)方具有“天然組合化學(xué)庫”之稱［2］，作用機(jī)制可能是“多靶作用”，即復(fù)方中多種成分以低于它們某一單體治療劑量進(jìn)入人體后，有選擇地反復(fù)作用于某種疾病的多個(gè)直接靶點(diǎn)（治標(biāo)）和間接靶點(diǎn)（治本），從而達(dá)到治療疾病的目的。因此中醫(yī)藥與手術(shù)、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強(qiáng)調(diào)整體調(diào)節(jié)，充分調(diào)動(dòng)機(jī)體的防御及免疫監(jiān)視機(jī)制，發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽、氣血功能，做到“正氣內(nèi)守”，通過自身調(diào)節(jié)，“瀉其有余，補(bǔ)其不足”，達(dá)到“陰陽平復(fù)”。中藥的這種調(diào)節(jié)作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術(shù)后亢進(jìn)的促血管生成因子，恢復(fù)其與抑制因子之間的平衡，抑制腫瘤血管生成，從而有助于減少腫瘤組織局部血供，通過缺血、缺氧等饑餓方式限制腫瘤的增殖并阻斷其入血擴(kuò)散的途徑，消除術(shù)后殘留癌細(xì)胞生存及轉(zhuǎn)移的環(huán)境，消滅殘存的癌細(xì)胞，防

【中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性探討】相關(guān)文章：

關(guān)于3TSR抑制腫瘤血管生成的研究進(jìn)展03-18

抗腫瘤藥物常見危害研究11-18

血管生成因子在血管疾病中的應(yīng)用11-19

多腫瘤抑制基因p16與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系03-20

研究青天葵活性部位的體外抗腫瘤作用03-19

研究青龍衣抗腫瘤活性部位的化學(xué)成分03-21

抗腫瘤藥氯法拉濱的致突變性及溶血性研究03-07

探討中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的思路與方法03-19

探討脾腎與血管內(nèi)皮祖細(xì)胞關(guān)系01-07