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有關(guān)他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展
摘要：他汀類藥物(statins)是最近20年公認(rèn)為降低血漿低密度脂蛋白(LDL)和血漿膽固醇(CH)的有效藥物，因?yàn)樵撍幆熜э@著，不良反應(yīng)小，耐受性好，受到臨床應(yīng)用的重視和好評(píng)。目前國際上常用的他汀類藥物至少有8種，包括洛伐他汀(1ovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、貝伐他汀(bervastatin)及尼伐他汀(niavastatin)。近年來發(fā)現(xiàn)以辛伐他汀為主的他汀類藥物可促進(jìn)骨形成、減少骨折發(fā)生率、恢復(fù)骨骼微結(jié)構(gòu)、增加骨骼強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)，但其確切的機(jī)制尚不清楚。醫(yī)學(xué)界已高度關(guān)注該藥在骨質(zhì)疏松性骨折方面的應(yīng)用研究，現(xiàn)認(rèn)為他汀類藥物屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應(yīng)用于降低膽固醇及預(yù)防心血管疾病；與此同時(shí)，他汀類藥物同樣具有激活成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨合成代謝作用，并且不同濃度劑量對(duì)骨合成代謝作用也不同，這一特性為臨床治療骨質(zhì)疏松性骨折提供了新的思路，并成為目前研究成骨作用的一個(gè)熱點(diǎn)�，F(xiàn)就其研究進(jìn)展作綜述。
關(guān)鍵詞： 他汀類藥物 骨質(zhì)疏松癥 研究進(jìn)展
1 實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展
1.1 體外實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展
1999年Mundy等［1］將大鼠BMP-2啟動(dòng)子(一2736／ ll4 bp)攜帶的熒光素酶標(biāo)記的基因轉(zhuǎn)染到存活的大鼠成骨細(xì)胞上，通過觀察熒光活性來評(píng)價(jià)啟動(dòng)子的作用。在30000多種化合物中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物(洛伐他汀)是唯一能增加這些細(xì)胞熒光活性的物質(zhì)。Sugigama等［2］驗(yàn)證了他汀類藥物可增強(qiáng)BMP-2及其基因的表達(dá)。辛伐他汀、美伐他汀及氟伐他汀都有該作用，但水溶性更好的普伐他汀卻無此作用。在國內(nèi)，宋純理等［3］通過體外培養(yǎng)成年小鼠的成骨細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)洛伐他汀作用72h后，成骨細(xì)胞胞漿內(nèi)BMP-2表達(dá)水平增高，認(rèn)為BMP-2是有效刺激成骨的細(xì)胞因子，不僅可以促進(jìn)成骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的增殖，還促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，甚至還促進(jìn)肌細(xì)胞的前體細(xì)胞系分化為成骨細(xì)胞而抑制肌細(xì)胞的分化。蔡俊等［4］在觀察辛伐他汀成骨分化功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組Cbfa 1蛋白表達(dá)水平增高，ALP比活性增高且骨鈣素含量增加，結(jié)論為1×10-7mol/L辛伐他汀能夠促進(jìn)人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，此種促進(jìn)作用可能與辛伐他汀增強(qiáng)其分化過程中相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。余向前等［5］通過對(duì)人的骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過促進(jìn)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)hBMSC成骨分化，同時(shí)具有抑制細(xì)胞增殖作用。在他汀類藥物的體外試驗(yàn)中，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為他汀藥物有促進(jìn)成骨、增加松質(zhì)骨骨量，以及抗壓強(qiáng)度和可能抑制骨吸收的作用，然而也有部分試驗(yàn)結(jié)果與之相矛盾，這可能與選擇不同的他汀藥物，不同的劑量及作用時(shí)間有關(guān)。因此，有必要進(jìn)一步探討他汀藥物在體外影響骨代謝的作用機(jī)制，以期明確骨特異性的他汀藥物及合理的用藥方式。
1.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展
去卵巢大鼠是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用最多的模型，關(guān)于他汀類藥物成骨作用的研究，在國內(nèi)外均有報(bào)道，其中國外在辛伐他汀藥物的劑量使用上作了較深的研究。Sibel等［6］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在治療骨折中有顯著的積極影響，在辛伐他汀治療組骨母細(xì)胞的形成和分化增加，新的毛細(xì)血管和鈣化形成的增加說明骨折愈合速度的加快。Saraf SK等［7］在21只兔子中，使左股骨骨折并用基爾希納氏鋼絲固定，一組用辛伐他汀(120mg·kg-1·d-1)灌胃，另一組不附加藥物作為對(duì)照組，這兩組在4、8、12周經(jīng)放射學(xué)、組織學(xué)、形態(tài)學(xué)、生物力學(xué)上評(píng)價(jià)，研究不同參數(shù)分析表明，追蹤觀察辛伐他汀治療組在4、8周改善骨折愈合，而在12周統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性，結(jié)論為辛伐他汀在早期增加骨折愈合過程。Adah F等［8］利用磷酸三鈣賴氨酸給藥系統(tǒng)在股骨損傷鼠的模型中，研究他汀類藥物和萬古霉素雙重給藥治療骨折愈合過程中的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)給予他汀類藥物可以顯著增加成骨活性。Skoglund等［9］在一項(xiàng)研究中，辛伐他汀給藥方式一種是皮下注射，另一種是直接應(yīng)用于骨折局部，每日皮下注射組在各種參數(shù)方面檢查對(duì)骨折沒有影響，而辛伐他汀直接應(yīng)用于局部在骨折愈合的生化參數(shù)方面有顯著作用。在國內(nèi)，近些年來對(duì)辛伐他汀藥物的劑量使用方面的研究也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。葉偉勝等［10］對(duì)去卵巢大鼠術(shù)后間斷給予辛伐他汀，3個(gè)月后辛伐他汀組骨礦含量和骨密度均明顯高于單純手術(shù)組，骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)檢測(cè)提示，辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同時(shí)也有促進(jìn)骨組織吸收作用。鄭杰、姚樹生等［11，12］通過體內(nèi)給予不同劑量(10、20mg·kg-1·d-1，給藥4周)的辛伐他汀干預(yù)去卵巢SD大鼠后，體外培養(yǎng)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，檢測(cè)其增殖及向成骨細(xì)胞分化的能力，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀不能顯著促進(jìn)去卵巢大鼠BMSC增殖，但能促進(jìn)去卵巢大鼠BMSC向成骨細(xì)胞分化和礦化，而兩種劑量辛伐他汀作用效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張柳等［13］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀體內(nèi)對(duì)OVX大鼠具有明顯的促進(jìn)骨形成、加快骨折愈合的作用，加速編織骨向板層骨的演變，而且與BMP-2的表達(dá)有顯著相關(guān)性。梁春雨等［14］亦發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可顯著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促進(jìn)骨折愈合的作用。雖然大多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都已肯定他汀類藥物具有成骨和抑制骨吸收作用，但也有一部分實(shí)驗(yàn)得出不同結(jié)論。如國外Yao等［15］在對(duì)大鼠行去卵巢術(shù)60d后給予不同劑量辛伐他汀(0.3、1、3、10mg·kg-1·d-1)干擾，60d后發(fā)現(xiàn)辛伐他汀不能阻止去卵巢大鼠松質(zhì)骨骨量的丟失，亦不能促進(jìn)松質(zhì)骨和密質(zhì)骨的骨形成。Hughes等［16］研究在一個(gè)骨質(zhì)疏松的大鼠模型中皮下注射西立伐他汀(0.05mg·kg-1·d-1)和羅蘇伐他汀(2或20mg·kg-1·d-1)3周，僅輕度預(yù)防皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的丟失，沒有增加骨形成率，研究表明此影響不是增加骨形成而是由于抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨再吸收。Stechow等［17］的實(shí)驗(yàn)同樣對(duì)辛伐他汀體內(nèi)給藥能否刺激骨形成提出了質(zhì)疑，在對(duì)小鼠行去卵巢術(shù)5周后口服辛伐他汀(10mg·kg-1·d-1)，8周后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀既不能促進(jìn)股骨皮質(zhì)骨和骨小梁的形成，亦不能增強(qiáng)血清中骨鈣素的水平。所以，體內(nèi)給藥研究他汀類藥物對(duì)正�；蚬琴|(zhì)疏松模型動(dòng)物骨代謝影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)論同樣存在分歧，但是部分他汀藥尤其是辛伐他汀和洛伐他汀等對(duì)骨代謝確有一定的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)論的不同或許與動(dòng)物的選擇及給藥劑量、時(shí)間、方式的差異有關(guān)。他汀類藥物有無成骨和抑制骨吸收作用仍需進(jìn)一步研究。
2 他汀類藥物的臨床研究
美國研究者在篩選新藥產(chǎn)品時(shí)發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀是較強(qiáng)的骨骼生長(zhǎng)刺激物。隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，他汀類藥物可顯著增加大鼠的骨密度。目前的研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物≥50歲的男女患者可使骨折發(fā)生率減少45％，短期使用后可具
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