復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性研究進展

作者：祝國光 羅瑞芝 郭治昕
【摘要】 綜述了復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性藥理及臨床方面的研究進展，從藥理學角度探討了復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集功能的可能機制，通過分析初步得出結論，復方丹參滴丸是多部位、多層面和多靶點地抑制血小板的活化及聚集功能。
【關鍵詞】 復方丹參滴丸； 血小板活化
　　近年來急性冠狀動脈綜合征的病理生理學機制已經(jīng)趨向明晰，主要是動脈粥樣斑塊破裂或侵蝕導致血小板激活，血栓形成，造成冠狀動脈部分阻塞或完全閉塞，伴有或不伴有遠端微循環(huán)障礙。學者們對血小板尤為關注。復方丹參滴丸從動物研究到臨床觀察的近十年時間里，已證實其對血小板活化有確切抑制作用，并發(fā)現(xiàn)其抑制血小板活化的作用也呈現(xiàn)多部位，多環(huán)節(jié)，多靶點，多層面的效應(圖1)。復方丹參滴丸除對冠心病具有治療作用外，還能預防動脈粥樣硬化的形成及減少冠心病患者突發(fā)心腦血管意外事件。
　　圖1 復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性作用呈現(xiàn)多種有效成分、多部位、多途徑、多種靶細胞、多層面的效應（略）
　　
　　1 復方丹參滴丸抑制血小板聚集作用的藥理學研究

　　李潔等[1]采用72只雄性SD大鼠造成高脂血癥模型，觀察復方丹參滴丸50 mg/kg、150 mg/kg和450 mg/kg不同劑量組的藥效以藻酸雙脂鈉25 mg/kg為對照組，灌胃給藥13 d后，測定試驗動物的血栓指數(shù)、高切變率及低切變率下全血黏度、及全血還原黏度等指標。試驗結果表明，高脂血癥模型組大鼠血小板黏附率較正常對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義。高脂血癥模型組大鼠血栓指數(shù)較正常對照組明顯升高，差異比較有統(tǒng)計學意義。復方丹參滴丸150 mg/kg和450 mg/kg組與藻酸雙脂鈉25 mg/kg組均可明顯降低實驗性高脂血癥大鼠血小板黏附率和血栓指數(shù)，說明復方丹參滴丸可明顯降低實驗性高脂血癥大鼠的血小板黏附率和體外血栓指數(shù)，提示復方丹參滴丸能預防和治療動脈粥樣硬化。

　　馬復先等取16只正常Wistar大鼠和26只Wistar大鼠動脈硬化(atherosclerosis, AS)模型(其中10只服復方丹參滴丸50 mg)置于減壓艙內上升到8000 m，停留30 min。取減壓前后的大鼠血，分離出血漿和血小板，并制成血小板懸液，用單抗放免法和放免法測定血漿α顆粒膜蛋白?140 (granule membrane protein?140, GMP?140)的值，試驗結果表明，減壓應激可導致大鼠血小板中GMP?140水平增加，其中以AS模型大鼠升高最顯著，顯示AS模型大鼠血小板活化程度高于正常大鼠，服用復方丹參滴丸有減弱其升高的作用。
　　2 復方丹參滴丸抑制血小板聚集性的臨床研究
　　2?1 復方丹參滴丸抗血小板聚集性的臨床研究大量文獻報道[2?24]服用復方丹參滴丸4~8周后血小板聚集率降低與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0?05），或有極顯著統(tǒng)計學意義（P＜0?01，P＜0?001）。復方丹參滴丸除對血小板聚集有抑制作用外，對血栓長度、血栓濕重、血栓干重、纖維蛋白原、血漿粘度、紅細胞壓積、全血粘度高切值等均有作用。

　　胡希英等報道冠心病患者63例，治療組用復方丹參滴丸（250 mg， 3次/d×2周），對照組口服消心痛（10 mg, 3次/d）。觀察β2?血小板微球蛋白和血栓素B2水平，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸能明顯降低冠心病患者血液中β2?血小板微球蛋白和血栓素B2水平。

　　王玉鵬[19]觀察87例冠心病患者(未同時服用阿司匹林、潘生丁等藥物)，服用復方丹參滴丸2個月，并分別測定治療前后血小板聚集功能，以加誘導劑后1 min，5 min及最大波幅時的血小板聚集率為指標，結果顯示治療后患者血小板聚集功能恢復至正常。
　　2?2 復方丹參滴丸對非冠心病患者的血小板聚集性的影響葉慶標等研究了復方丹參滴丸對非冠心病患者血小板聚集性的影響，結果提示，復方丹參滴丸對非冠心病患者的血小板聚集有明顯的降低作用，治療前后相比差異有統(tǒng)計學意義。馬復先等通過觀察殲擊機飛行員血小板聚集性在應激情況下的變化，計數(shù)血小板聚集堆(PCAgC)，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸有抗血小板聚集的作用。提示復方丹參滴丸對健康正常人應激狀態(tài)下的血小板聚集也有抵抗作用。范衛(wèi)明等[25]將120例腦卒中暫時性腦缺血（transient ischemic attacks，TIA) 患者隨機分為2組，服用復方丹參滴丸的60例患者又分為3個劑量組，分別為50 mg 1次/d，250 mg 2次/d, 250 mg 2次/d，另一組在服用阿司匹林的基礎上同時加服三個小劑量組的復方丹參滴丸：分別為50 mg 1次/d, 50mg 1次/d和50 mg 3次/d，共隨訪18個月，并在服藥4周后，采用多誘導劑進行比濁法測定血小板聚集率，多誘導劑為：二磷腺苷，腎上腺素，膠原和花生四烯酸。結果表明，復方丹參滴丸對血小板聚集率抑制作用基本上等同于阿司匹林，而臨床不良反應較阿司匹林少，經(jīng)18個月的臨床觀察，認為復方丹參滴丸略優(yōu)于阿司匹林。
　　2?3 復方丹參滴丸對GMP?140的作用血小板的激活是血栓形成的最重要因素之一，GMP?140是存在于血小板α顆粒膜上和血管內皮細胞內Weibel ?Palade小體中一種膜糖蛋白，以血小板膜GMP?140和血漿GMP?140兩種形式存在。當血小板被激活或內皮細胞損傷時，GMP?140含量可升高。Stenberg PE等研究后認為，GMP?140是目前反映血小板活化最具有特異性的分子標志物。在血栓形成過程中，GMP?140起始動作用，使血小板與中性粒細胞黏附、聚集，形成血栓。且GMP?140還能上調單核細胞表達組織因子，進一步引起凝血異常。金露用復方丹參滴丸（250 mg/次，3次/d）治療42例不穩(wěn)定心絞痛，4周后血漿GMP?140水平明顯下降, (P＜0?05)。說明復方丹參滴丸能抑制不穩(wěn)定心絞痛患者血小板活化功能的異常,并有良好的抗心絞痛療效。王山嶺等將40例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為常規(guī)治療組20例(包括低分子肝素、阿司匹林、硝酸酯素、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等)，復方丹參滴丸組20例(在常規(guī)用藥基礎上加用復方丹參滴丸250 mg/次, 3次/d)，治療前和治療4周后采血測定GMP?140，t?PA和PAI?1，結果表明復方丹參滴丸能有效抑制血小板活化、改善纖溶活性。陳信義等用血栓彈力圖儀(西德Hellige公司生產(chǎn))，采用全血復鈣法，測定復方丹參滴丸對血凝塊形成及溶解過程的影響，結果顯示，復方丹參滴丸小劑量(125 mg/次)對冠心病患者的血栓彈力圖、球結膜微循環(huán)無明顯影響；在常規(guī)用量(250 mg/次)和大劑量(375 mg/次)時，用藥后10 min即可產(chǎn)生療效，作用高峰是20~90 min，維持時間長達240 min。血栓

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