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PPARβ基因在皮膚損傷愈合中的作用
作者：金良怡，傅家寶，宋永喜【關(guān)鍵詞】 過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體；皮膚；損傷愈合；角朊細(xì)胞；核激素受體
［摘要］ 過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核激素受體家族中的配體激活受體，在不同的物種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型。在成熟小鼠卵泡上皮細(xì)胞中，3種亞型是難以檢測(cè)的。但是在上皮損傷后的炎癥刺激下PPARβ的表達(dá)和活性會(huì)大大激活。前炎癥因子TNFα（腫瘤壞死因子α）通過(guò)啟動(dòng)子上的蛋白l結(jié)合位點(diǎn)刺激PPARβ基因的表達(dá)，并且對(duì)角朊細(xì)胞內(nèi)PPARβ配體產(chǎn)物有靶向作用。PPARβ基因表達(dá)的增強(qiáng)導(dǎo)致蛋白激酶B-α（protein kinase B-α，Akt1）的磷酸化。其結(jié)果，Akt1的活性增加抑制細(xì)胞的凋亡，并在損傷邊緣提供足夠數(shù)量的角朊細(xì)胞來(lái)執(zhí)行上皮重新形成的功能。觀察發(fā)現(xiàn)PPARβ有多種功能和分布情況，主要的是參與傷口愈合。
［關(guān)鍵詞］ 過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體；皮膚；損傷愈合；角朊細(xì)胞；核激素受體
過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）控制許多細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程，屬于配體誘導(dǎo)核受體（ligand-inducible nuclear receptors） 超家族PPARs分為3種亞型，即PPARα（NR1C1）和PPARβ/δ（NR1C）、PPARγ（NR1C3）［1］，這些亞型已經(jīng)在脊椎動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。每一種亞型在組織分布和功能上都表現(xiàn)出特異性。和其他核受體超家族一樣，本質(zhì)上為一類(lèi)配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它們均為單亞基，具有N端區(qū)（A／B區(qū)）、居中高度保守的DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)）和C端的激素結(jié)合區(qū)（E區(qū)）。其配體為脂溶性分子，受體與配體結(jié)合后，主要通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)。PPARs與各自的配體結(jié)合后引起本身的構(gòu)象的變化，促進(jìn)或抑制靶基因的表達(dá)。PPARs調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的經(jīng)典途徑包括其通過(guò)與配體結(jié)合的初始激活與RXR的異二聚化。PPAR-RXR二聚體與位于啟動(dòng)子或基因內(nèi)區(qū)的DNA應(yīng)答元件（PPRE）結(jié)合。同時(shí)，核受體共激活因子（co-activator）與PPAR-RXR協(xié)同作用并且補(bǔ)充和穩(wěn)同活性轉(zhuǎn)錄復(fù)合體。未配的PPARβ與共抑制因子（co-repressor）如SMRT、SHARP、NCo和HDACs［2,3］結(jié)合還可以抑制基因。在這種非激活狀態(tài)，PPARβ通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)PPRE抑制幾種PPARα和PPARγ靶基因。因此，PPARβ就作為固有性質(zhì)的轉(zhuǎn)錄抑制劑而存在。相反，激活狀態(tài)的PPARβ釋放出共抑制劑，這個(gè)共抑制劑可以抑制其他不含有PPRE的基因。這種生理相關(guān)的模式作用還需在體內(nèi)繼續(xù)研究。PPARs最初所表現(xiàn)出來(lái)的激活狀態(tài)是由過(guò)氧化物酶體增殖劑所引起。
PPARβ在體內(nèi)廣泛表達(dá)，在腦、胃、結(jié)腸內(nèi)相對(duì)高水平表達(dá)［4，5］。本文主要綜述PPARβ在皮膚損傷愈合過(guò)程中的多種功能的最新研究進(jìn)展。
1 傷口上皮的再生
皮膚覆蓋在人和動(dòng)物體表，直接與外界環(huán)境接觸，是軀體中最大的器官之一。皮膚是把人體與外界相隔的保護(hù)屏障，外界的侵襲時(shí)可能破壞它的完整性。皮膚損傷后，首要是在損傷部位重建一個(gè)有效的表皮屏障，為了避免脫水和機(jī)會(huì)性的感染，損傷修復(fù)過(guò)程是感染、修復(fù)、基質(zhì)和組織的重建這些事件的重疊組成的［6］。多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子在時(shí)間和空間上調(diào)節(jié)這一事件，而這些生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子又影響多種細(xì)胞活性，這些細(xì)胞活性在感染和表皮重塑過(guò)程中是非常重要的［7］。損傷愈合的主要機(jī)制是重新形成的上皮的角朊細(xì)胞驅(qū)動(dòng)過(guò)程，此過(guò)程與表皮細(xì)胞的遷移和增殖的增強(qiáng)有著密切的關(guān)系。損傷的快速應(yīng)答中角朊細(xì)胞既不遷移也不表現(xiàn)增殖的增加。遷移的角朊細(xì)胞來(lái)自近傷口表皮的基底層或上基底層部，然而離傷口邊緣較遠(yuǎn)的基底層中有絲分裂大大增強(qiáng)。這些表型的改變反映了全局基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的改變。這種改變是在皮膚損傷之后傷口邊緣的PPARβ表達(dá)的再激活。
2 PPARβ在傷口修復(fù)中的多方面作用
大鼠皮膚的原位雜交證明3個(gè)PPARs在新生小狗的表皮中是可以測(cè)得的。但是它們?cè)跒V泡間角朊細(xì)胞的水平與成熟大鼠的皮膚一樣，在出生后5~9天后就降到檢測(cè)不到的程度。相反，3種PPARs在毛發(fā)濾泡角朊細(xì)胞中仍然表達(dá)。在受到皮膚損傷刺激后，在成年動(dòng)物的傷口邊緣表皮中PPARβ會(huì)大量表達(dá)，在局部應(yīng)用血纖維蛋白溶酶原活化因子（TPA）、使用腫瘤活性劑佛波醇治療、拔毛后出現(xiàn)PPARβ大量表達(dá)［8］。
一個(gè)關(guān)于PPARβ雜合體（PPARβ /-）小鼠的研究發(fā)現(xiàn)了PPARβ在傷口修復(fù)中的作用。盡管這種小鼠具有正常皮膚結(jié)構(gòu)，但是雌性小鼠傷口愈合卻延遲了2~3天［8］。與傷口愈合延遲截然不同，進(jìn)一步的分析表明角朊細(xì)胞增殖應(yīng)答明顯增強(qiáng)。上皮重新形成的延遲現(xiàn)象可以反映一些在關(guān)鍵過(guò)程中存在的缺陷，如黏附、遷移、增殖、凋亡。導(dǎo)致PPARβ表達(dá)重新激活的主要原因與其后繼在角朊細(xì)胞培養(yǎng)中的反應(yīng)有著密切的關(guān)系。前炎癥細(xì)胞因子，如TNFα通過(guò)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體激活劑蛋白-1，最后刺激PPARβ基因的表達(dá)。重要的是，這些因子同樣可以誘發(fā)產(chǎn)生內(nèi)源性PPARβ配體［9］。了解PPARβ功能的兩個(gè)至關(guān)重要的線(xiàn)索來(lái)自后來(lái)PPARβ野生型（PPARβ / ）和敲除型PPARβ-/-。原代角朊細(xì)胞培養(yǎng)的比較分析：（1）PPARβ-/-角朊細(xì)胞在黏附和遷移中存在缺陷［8］。與此相反，PPARβ / 細(xì)胞培養(yǎng)24 h時(shí)，已經(jīng)黏附在培養(yǎng)皿中，而PPARβ-/-角化培養(yǎng)后形成圓形，直到4天后才黏附在培養(yǎng)皿中。體外研究表明由于PPARβ-/-細(xì)胞在細(xì)胞－細(xì)胞連接上存在缺陷，這些細(xì)胞的遷移被減弱了。（2）PPARβ-/-角朊細(xì)胞易與很多凋亡刺激反應(yīng)，如去除生長(zhǎng)因子、給予TNFα［9］。在傷口愈合過(guò)程中的PPARβ /-小鼠的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)PPARβ-/-角朊細(xì)胞的凋亡數(shù)量增多［9］。
根本上，突變異種細(xì)胞在細(xì)胞與基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接時(shí)存在缺陷，然而PPARβ /-小鼠表現(xiàn)出角朊細(xì)胞增生增強(qiáng)對(duì)于體內(nèi)中傷口邊緣細(xì)胞
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