實(shí)體瘤的單克隆抗體治療

【關(guān)鍵詞】 單克隆抗體
　　【摘要】 單克隆抗體是以腫瘤的特異性蛋白為靶點(diǎn)，在腫瘤治療中具有特異性、有效性、低毒性的特點(diǎn)。單克隆抗體治療的靶點(diǎn)包括細(xì)胞表面抗原和生長(zhǎng)因子受體等。單克隆抗體單一治療和聯(lián)合化療、放療在實(shí)體瘤治療中顯示出了很好的療效，抗體與放射性核素結(jié)合的放射免疫性治療也有明顯的療效。本文通過單抗治療機(jī)制和臨床治療試驗(yàn)兩方面介紹了幾種單克隆抗體以及抗體的治療戰(zhàn)略。
　　【關(guān)鍵詞】 單克隆抗體;實(shí)體瘤；免疫治療
　　【Abstract】 Monoclonal antibodies have emerged as an important therapeutic properties for tumor by targeting specific proteins of tumor. Those reagents have the advantage of specificity, and efficiency, low toxicity. Those targets for monoclonal antibodies therapy include cellular growth factor receptors and cell surface antigens, etc. Unconjugated antibodies show significant efficacy in the treatment of solid tumors by monotherapy and combining with chemotherapy or radiotherapy. Radioimmunotherapy is that antibodies conjugate to radionuclides shows significant efficacy, too. This review presents some of the moloclonal antibodies and Mab-guided strategies by focusing on the mechanisms and some of experiences reported for Mab evaluated in clinical trials.
　　【Key words】 monoclonal antibody;tumor;immune therapy
　　腫瘤的免疫治療和放射免疫治療開始于20世紀(jì)50年代，早期用于治療的抗體是多克隆抗體，但因?yàn)槠洚愘|(zhì)性和藥學(xué)特性不適宜而被淘汰。1975年Kohler和Milstein利用雜交瘤技術(shù)成功制備出單克隆抗體，成為20世紀(jì)生物領(lǐng)域的一大技術(shù)革命。隨著單克隆抗體在制備技術(shù)和應(yīng)用方面的發(fā)展，目前單克隆抗體已在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用，尤其是在腫瘤的診斷和治療方面發(fā)揮了重要作用。
　　單克隆抗體抗腫瘤的機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（CDCC）或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)（CDC）殺死腫瘤細(xì)胞；通過抗體競(jìng)爭(zhēng)地與受體結(jié)合，干擾配體-受體的結(jié)合和相互作用，影響其發(fā)揮生物效應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；和受體結(jié)合直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。由于單克隆抗體大部分為鼠源性抗體，在人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）,與單抗結(jié)合后降低了抗腫瘤效應(yīng)。單克隆抗體對(duì)血液腫瘤的治療取得了顯著的療效，而實(shí)體瘤治療療效不如前者。這可能和抗體分子很難通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮層，組織穿透力差，腫瘤攝取率低以及實(shí)體瘤內(nèi)部的“高壓"狀態(tài)有關(guān)。隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)FDA批準(zhǔn)了數(shù)個(gè)單克隆抗體用于實(shí)體瘤臨床治療，實(shí)體瘤的免疫導(dǎo)向治療取得了飛速的發(fā)展。下面對(duì)幾種用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體進(jìn)行介紹。
　　1 抗CD20單克隆抗體
　　CD20抗原是分子量為35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表達(dá)在前-B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞膜上，同時(shí)有超過90%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）細(xì)胞也表達(dá)CD20，而漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞及T細(xì)胞則無(wú)CD20的表達(dá)。CD20可能對(duì)Ca2 的跨膜運(yùn)輸、B淋巴細(xì)胞的分化、增殖具有調(diào)節(jié)作用。在血清中無(wú)游離CD20存在，最重要的是B淋巴細(xì)胞上的CD20很少內(nèi)化和脫落，是B淋巴細(xì)胞瘤免疫導(dǎo)向治療的理想靶點(diǎn)。
　　利托昔（Rituximab）是1997年FDA批準(zhǔn)用于治療B淋巴細(xì)胞NHL的抗CD20嵌合型單克隆抗體，是由鼠抗CD20的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體的穩(wěn)定區(qū)Fc段構(gòu)成。Rituximab能夠有效地降低淋巴瘤患者血液循環(huán)中的B細(xì)胞數(shù)量，其機(jī)制包括：(1)CDC效應(yīng)；(2)ADCC效應(yīng)；(3)誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)它還增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)166例復(fù)發(fā)性、難治性和濾泡型NHL進(jìn)行治療觀察，每周的治療劑量為375mg/m2，經(jīng)過4周治療，有效率為48%,其中完全緩解率（CR）為6%，部分緩解率（PR）為42%。腫瘤體積縮小的患者126例，占總數(shù)的76%，平均藥效持續(xù)時(shí)間為11.6個(gè)月［1］。聯(lián)合其他的化療藥物進(jìn)行治療的Ⅱ期試驗(yàn)中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的聯(lián)合治療6周，結(jié)果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出試驗(yàn)）有效率為100%，其中CR為63%，PR為37%。平均藥效持續(xù)時(shí)間為39.7 個(gè)月。運(yùn)用PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)8例bcl-2陽(yáng)性患者經(jīng)治療后7例患者轉(zhuǎn)陰，這些治療效果是單一使用CHOP方案達(dá)不到的。目前，rituximab已在臨床廣泛運(yùn)用。
　　2 抗CD22單克隆抗體
　　CD22是一個(gè)135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表達(dá)在生長(zhǎng)期B細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。只有分化成熟以后的B細(xì)胞表面出現(xiàn)。在人類，大部分循環(huán)系統(tǒng)中的免疫球蛋白IgM陽(yáng)性和IgD陽(yáng)性的B細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)CD22。CD22在濾泡型、套型和緣區(qū)型B細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)。通過免疫組化、流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)得出，在B細(xì)胞淋巴瘤中至少60%～80%的細(xì)胞表達(dá)CD22。CD22的功能尚不確定，最近的研究表明CD22是B細(xì)胞活化復(fù)合物的一個(gè)連接分子。在對(duì)CD22缺乏的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)骨髓和循環(huán)中成熟的B細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些B細(xì)胞壽命較短，易凋亡。說(shuō)明CD22是B細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟的關(guān)鍵因子。在與天然配體和抗體結(jié)合以后，CD22迅速內(nèi)化，給B淋巴瘤細(xì)胞提供凋亡前信號(hào)［2］。
　　LL2抗體（以前叫HPB-2）是一個(gè)IgG2a型抗CD22的鼠源單克隆抗體，體外免疫組化證實(shí)LL2抗體和51個(gè)NHL的B細(xì)胞樣本中的50個(gè)樣本抗原反應(yīng)，但不和其他的惡性非淋巴組織反應(yīng)［3］。人源化的Ig1型LL2是epratuzumab,它降低了免疫原性，延長(zhǎng)了半衰期，增強(qiáng)了功能。在單一使用epratuzumab的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)研究中，對(duì)55例套性NHL患者連續(xù)4周使用epratuzumab單一治療，劑量分別為120、240、360、480、600、1000mg/(m2

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