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改良丁二炔衍生物的有機合成探究論文
二炔化合物作為構(gòu)建分子的萬能模塊［1］而受到人們廣泛的關(guān)注。丁二炔可作為許多官能團的等價物［2 －3］，其結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、抗真菌藥物［4］中。最近它又成為納米有機分子材料合成中的核心官能團［5］; 此外丁二炔類化合物也廣泛應(yīng)用于納米科學(xué)［6］、分子轉(zhuǎn)子［7］、液晶［8 －11］、抗病毒活性研究［12］等領(lǐng)域，有廣泛的研究價值和意義。在有機合成中，C － C 的建立一直是最重要的模塊也是難點之一。目前多采用金屬有機試劑，丁二炔的合成采用 sp-C 間的連接，為形成此鍵，化學(xué)工作者嘗試了多種方法［2，5，13 －15］。但所用試劑多為重金屬鈀、鈷催化劑、乙腈等價格昂貴、毒性大。且反應(yīng)大多需要幾種輔助試劑，反應(yīng)成本高，操作繁瑣，后處理復(fù)雜的同時也給環(huán)境帶來了污染。
本文 以 3，5-二 溴-1-{ 3-( 十 二 烷 氧 基) -2-［( 十二烷氧基) 甲基］丙氧基} 苯( 3) 和 2-甲基-3-丁炔-2-醇為原料，經(jīng)選擇性 Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)，Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)和去硅保護基反應(yīng)制得中間體———3-乙炔基-5-( 3-甲基-3-羥基) -丁炔基-1-( 3-十二烷氧基) -2-{ ［( 十二烷氧基) 甲基］丙氧基} 苯( 6) ; 6 經(jīng)改良的 Glaser 偶聯(lián)反應(yīng)( CuI 為催化劑，Et3N 為溶劑) 合成了一個新型的丁二炔衍生物( 1) 。6 與 2，2'-［( 2，5-二碘-1，4-亞苯基)雙( 氧基) ］雙( 四氫-2H-吡喃) ( 7) 經(jīng) Sonogashira偶聯(lián)，脫 THP 保護基和改良的 Glaser 偶聯(lián)反應(yīng)合成了一個新型的丁二炔衍生物( 2) ( Scheme 1) 。中間體，1 和 2 的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMＲ，13C NMＲ 和MALDI-TOF-MS 表征。
1 實驗部分
1． 1 儀器與試劑
Bruker AV 400 MHz 型核磁共振儀( CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)) ; AB Sciex 4800 型基質(zhì)輔助激光電離飛行時間質(zhì)譜( MALDI-TOF-MS) 。所用試劑均為分析純。
1． 2 合成
( 1) 4 的合成在反應(yīng)瓶中加入 3 14． 3 g( 21． 15 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化鈀99 mg 和 CuI 27． 0 mg，氬氣保護下抽換氣 3 次; 加入無水 Et3N 120 mL，冷凍除氧 3 次。攪拌下用微量注射器注入 2-甲基-3-丁炔-2-醇 0． 4 mL( 4． 23 mmol) ，于 60 ℃ ( 浴溫)反應(yīng)12 h。旋蒸除去 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析柱( 洗脫劑: 二氯甲烷) 純化得白色液體 4 2． 5 g，產(chǎn)率 89%;1H NMＲ δ: 7． 14( s，1H) ，7． 04( s，1H) ，6． 90( s，1H) ，4． 02( d，J = 5． 7 Hz，2H) ，3． 52( dd，J = 5． 8 Hz，1． 6 Hz，4H) ，3． 42( t，J = 6． 6 Hz，4H) ，2． 36( p，J = 5． 9Hz，1H) ，1． 61 ( s，7H) ，1． 28 ( d，J = 10． 7 Hz，43H) ，0． 90 ( t，J = 6． 6 Hz，6H) ;13C NMＲ δ:159． 50，126． 68，125． 09，122． 34，118． 45，116． 44，94． 76，80． 72，77． 36，77． 04，76． 73，71． 42，68． 65，66． 70，65． 44，53． 38，40． 01，31． 94，31． 39，29． 69，29． 66，29． 65，29． 50，29． 37，26． 19，22． 70，14． 12;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C39H67O4BrNa{ ［M +Na］+}702． 43，found 702． 57。
( 2) 5 的合成在反應(yīng)瓶中加入 4 1． 209 g( 1． 78 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化鈀62． 5 mg 和 CuI 16． 9 mg，氬氣保護下抽換氣3 次; 加入無水 Et3N 80 mL，冷凍除氧 3 次。用注射器注入三甲基硅乙炔( TMSA)1． 4 g( 13． 84 mmol) ，于 60 ℃ ( 浴溫) 反應(yīng) 24 h。
旋蒸除去 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 × 50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析柱［洗脫劑: A = V( 石油醚) ∶ V( 乙酸乙酯) =10 ∶ 1］純化得淡黃色液體 5 1． 1 g，產(chǎn)率89% ;1H NMＲ δ: 7． 15 ( d，J = 6． 4 Hz，1H) ，7． 06( s，1H) ，6． 98 ( s，1H) ，6． 93 ( d，J = 11． 3Hz，1H) ，4． 02 ( d，J = 4． 4 Hz，3H) ，3． 53 ( d，J = 5． 7 Hz，5H) ，3． 44 ～ 3． 41( m，4H) ，2． 36( q，J = 5． 9 Hz，1H) ，1． 57( s，6H) ，1． 27( s，51H) ，0． 90 ( t，J = 6． 8 Hz，9H ) ，0． 26 ( s，9H ) ;13C NMＲ( 101 MHz，下同) δ: 158． 77，152． 14，147． 07，139． 27，127． 14，124． 54，123． 90，120． 36，119． 11，117． 83，115． 16，114． 08，97． 23，93． 96，86． 20，81． 45，68． 73，66． 56，65． 58，61． 75，40． 07，34． 94，33． 66，31． 94，31． 45，30． 26，29． 69，29． 45，29． 42，28． 82，26． 19，25． 33，22． 71，18． 36，14． 14;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C44H76O4SiNa{ ［M +Na］+}719．55，found 719．68。
( 3) 6 的合成在反應(yīng)瓶中加入 5 1． 116 g( 1． 64 mmol) ，氟化四丁基銨( TBAF) 1． 72 mg，氬氣保護下抽換氣3 次; 加入無水 THF 40 mL，冷凍除氧 3 次，于室溫反應(yīng) 12 h。用注射器注入飽和氯化銨溶液 50mL，攪拌 5 min。用石油醚( 3 × 50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析柱( 洗脫劑: A = 10 ∶ 1) 純化得淡黃色液體 60． 95 g，產(chǎn)率 92% ( 直接投入下步反應(yīng)) 。
1H NMＲδ: 7． 15 ( s，1H) ，7． 03 ( d，J = 20． 7 Hz，1H) ，6． 95( d，J = 25． 7 Hz，1H) ，4． 03 ( dd，J = 5． 7Hz，2． 6 Hz，2H) ，3． 54 ( d，J = 6． 0 Hz，5H) ，3． 42( t，J = 6． 6 Hz，5H) ，3． 06 ( s，1H) ，2． 36( q，J =9． 9 Hz，7． 3 Hz，4． 9 Hz，1H) ，1． 56( q，J = 6． 9 Hz，8H) ，1． 27 ( s，45H) ，0． 90 ( t，J =6． 7 Hz，8H) ; MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C41H68O4Na{ ［M + Na］+} 647． 51，found 647． 53。
( 4) 1 的合成在反應(yīng)瓶中加入6 202． 2 mg( 0． 324 mmol) 和CuI 3 mg，攪拌下加入無水 Et3N 50 mL，于 60 ℃( 浴溫) 反應(yīng)48 h( TLC 監(jiān)測) 。旋蒸除去 Et3N，剩余物用二氯甲烷( 3 × 50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析( 洗脫劑: A =5 ∶ 1) 純化得淡黃色固體1 150 mg，產(chǎn)率74% ;1H NMＲ δ: 7． 17 ( s，2H，a-H) ，7． 01 ( d，J = 10． 9 Hz，4H，b，c-H) ，4． 04 ( s，4H，d-H) ，3． 54( dd，J = 6． 3 Hz，2． 8 Hz，8H，f-H) ，3． 42( td，J =6． 8 Hz，3． 0 Hz，8H，OCH2) ，2． 37( d，J = 5． 7 Hz，2． 5 Hz，2H，e-H) ，1． 63( d，J = 3． 1Hz，12H，h-H) ，1． 40 ～ 1． 19 ( m，95H，CH2) ，0． 90( td，J = 6． 6 Hz，2． 8 Hz，12H，CH3in Ｒ) ;13C NMＲ δ: 158． 76，128． 02，124． 15，122． 75，119． 05，118． 49，94． 38，81． 08，80． 80，73． 95，71． 42，68． 68，66． 61，65． 53，40． 05，31． 93，31． 41，29． 69，29． 65，29． 50，29． 37，26． 19，22． 69，14． 12;MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C82H134O8Na{ ［M +Na］+}1 270． 97，found 1 270． 22。
( 5) 8 的合成在反應(yīng)瓶中加入 6 638． 7 mg( 1． 022 mmol) ，7 254． 3 mg( 0． 48 mmol) ，二( 三苯基膦) 二氯化鈀26． 9 mg 及 CuI 7． 3 mg，氬氣保護下抽換氣 3 次;加入無水 Et3N 50 mL，冷凍除氧 3 次; 于 60 ℃ ( 浴溫) 反應(yīng) 48 h。旋蒸除 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析( 洗脫劑: A = 5: 1) 純化得淡黃色液體 8 500 mg，產(chǎn)率66． 7%;1H NMＲδ: 7． 27 ( s，2H) ，7． 21 ～ 7． 17 ( m，3H) ，7． 03( dd，J = 2． 4 Hz，1． 3 Hz，2H) ，6． 97( dd，J =2． 5 Hz，1． 4 Hz，2H) ，5． 53( p，J = 3． 3 Hz，2． 6Hz，2H) ，4． 08 ～ 4． 04( m，4H) ，3． 55( d，J = 6． 0Hz，9H) ，3． 44( d，J = 6． 7 Hz，8H) ;13C NMＲ δ:158． 77，152． 14，147． 07，139． 27，127． 14，124． 54，123． 90，120． 36，119． 11，117． 83，115． 16，114． 08，97． 23，93． 96，86． 20，81． 45，68． 73，66． 56，65． 58，61． 75，40． 07，34． 99，34． 52，34． 24，33． 65，33． 61，31． 94，31． 45，30． 26，29． 69，29． 45，29． 42，28． 82，26． 19，25． 33，22． 71，18． 36，14． 14; MALDI-TOF-MSm / z: Calcd for C98H154O12{ ［M －2THP］+} 1 355．03，found 1 355． 04。
( 6) 9 的合成在反應(yīng)瓶中加入 8 200 mg( 0． 136 mmol) 和NaOH 27． 2 mg( 5 eq． ) ，氬氣保護下抽換氣 3 次;加入無水甲苯 50 mL，冷凍除氧 3 次; 回流( 120℃ ) 反應(yīng)過夜 ( TLC 監(jiān)測) 。用二氯甲烷 ( 3 × 50mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠層析( 洗脫劑: A = 8 ∶ 1) 純化得無色液體 9 97 mg，產(chǎn)率 50． 2%; MALDI-TOF-MSm / z: Calcd forC95H148O11K{ ［M + K］+} 1 504． 05，found 1 504． 04。
( 7) 2 的合成在反應(yīng)瓶中加入9 203． 4 mg( 0． 144 mmol) 和CuI 3 mg，攪拌下加入無水 Et3N 50 mL，于 60 ℃( 浴溫) 反應(yīng)48 h( TLC 監(jiān)測) 。旋蒸除 Et3N，剩余物用 CH2Cl2( 3 ×50 mL) 萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥; 旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析( 洗脫劑: A =5 ∶ 1) 純化得淡黃色油狀固體2 107． 8 mg，產(chǎn)率 53%;1H NMＲ δ: 7． 57( d，J = 8． 6 Hz，4H，m-H) ，7． 23 ～ 7． 07 ( m，8H，i，k，o，p-H) ，7． 01( d，J = 25． 6 Hz，4H，j，n-H) ，5． 54( s，4H，f-H) ，4． 09 ～ 4． 04( m，9H in THP) ，3． 69 ( d，J =11． 3 Hz，5H in THP ) ，3． 56 ( d，J = 6． 0 Hz，16H，d-H) ，3． 44( td，J = 6． 5 Hz，2． 9 Hz，16H，OCH2) ，2． 39( q，J = 13． 2 Hz，7． 3 Hz，6． 8 Hz，4H，e-H) ，2． 23 ～ 1． 68 ( m，32H in THP) ，1． 65( s，12H，v-H) ，1． 29( d，J = 13． 6 Hz，235H，CH2) ，0． 91( d，J = 6． 5 Hz，24H，CH3in Ｒ) ;13C NMＲ δ: 158． 81，152． 17，147． 07，139． 26，127． 77，12． 14，124． 90，124． 53，124． 46，123． 98，123． 91，97． 38，97． 23，86． 58，86． 19，81． 44，80． 94，73． 99，71． 44，68． 72，66． 57，65． 57，61． 76，40． 09，34． 88，34． 53，33． 84，31． 95，31． 45，30． 34，30． 20，29． 69，29． 52，29． 38，29． 18，28． 97，18． 37，14． 14; MALDI-TOF-MS m / z: Calcd for C190H294O22Na{ ［M － 4THP + Na］+}2 618．93，found 2 620．38。
2 結(jié)果討論
4 的合成是一個選擇性的 Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)，PdCl2( PPh3)2和 CuI 作為共催化劑，Et3N 既作堿又作溶劑，同時也是縛酸劑，通過探索控制n( 3) ∶ n( 2-甲基-3-丁炔-2-醇) = 5，于 60 ℃ 反應(yīng) 12h，可以得到高產(chǎn)率( 89% ) 的單取代產(chǎn)物。
在 9 的合成中，NaOH 需在研缽中研成粉末，通過探索控制 NaOH 的用量為 5 當(dāng)量時，可以得到脫去一個保護基的產(chǎn)物。因為 9 在空氣中不太穩(wěn)定，故 MS 檢測后直接投入下一步反應(yīng)。
在 1 和 2 的合成中，本文以 CuI 為催化劑，這種方法不僅適合簡單類丁二炔的合成也適合結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的丁二炔化合物的合成。該方法催化劑廉價易得、反應(yīng)條件溫和、過程簡單易操作，產(chǎn)率也較高。
3 結(jié)論
本文通過簡單的有機化學(xué)反應(yīng)，成功地合成了兩種新型的丁二炔類，為丁二炔類化合物的合成與物性研究提供了新的素材。
該方法具有反應(yīng)條件溫和、原料廉價易得、操作和后處理簡單等優(yōu)點，對合成丁二炔衍生物具有一定的參考價值。
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