- 相關(guān)推薦
肥大細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起調(diào)節(jié)作用
肥大細(xì)胞在免疫反應(yīng)中既可具有正向也可具有負(fù)向的免疫調(diào)節(jié)作用，下面是小編搜集整理的一篇探究肥大細(xì)胞在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用的論文范文，供大家閱讀借鑒。
長(zhǎng)期以來(lái),肥大細(xì)胞(mastcell,MC)一直被認(rèn)為是變態(tài)反應(yīng)和機(jī)體抵抗寄生蟲(chóng)入侵的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,但最新的研究發(fā)現(xiàn)MC不僅可作為效應(yīng)細(xì)胞起作用,也可在免疫應(yīng)答中起調(diào)節(jié)作用。本文現(xiàn)就這方面做一綜述。
1、MC的一般生物學(xué)特征
MC起源于造血干細(xì)胞,其前體細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)主要進(jìn)入與外界想通的組織,如皮膚、呼吸道、肺組織、胃腸道和呼吸系統(tǒng),在這些部位MC前體發(fā)育成熟。MC與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞一樣是長(zhǎng)壽命細(xì)胞,但在適當(dāng)刺激下,可以進(jìn)入細(xì)胞增殖周期而增生。MC根據(jù)分布部位和顆粒中含有類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶的不同,主要分為黏膜MC和結(jié)締組織MC兩個(gè)亞群,前者顆粒中僅含類(lèi)胰蛋白酶,主要分布在呼吸道和胃腸道黏膜組織;后者類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶都含有,主要分布在皮膚、呼吸道和胃腸道黏膜下組織。兩種亞群的MC不是固定不變的,在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境中可以相互轉(zhuǎn)化,如黏膜MC在SCF、NGF、IL-6、IL-4存在情況下可以轉(zhuǎn)化為結(jié)締組織MC。多做刺激物(包括特異性抗原和IgE抗體)能通過(guò)FcεRⅠ依賴(lài)和非依賴(lài)性(如c-Kit、TLR)的方式激活MC。激活的MC可以產(chǎn)生三種類(lèi)型的效應(yīng)分子:第一類(lèi)是已存儲(chǔ)在顆粒中的物質(zhì),如5-羥色胺、組胺、肝素、類(lèi)胰蛋白酶、糜蛋白酶等;第二類(lèi)是受刺激后新合成的物質(zhì)如脂類(lèi)介導(dǎo)物、前列腺素、白三烯等;第三類(lèi)是細(xì)胞因子,如IL-1、3、5、8、10、GM-CSF、TNF-α、TGF-β、VEGF等。正是因?yàn)楫a(chǎn)生這么多種類(lèi)的效應(yīng)分子,因此MC可以參加機(jī)體內(nèi)多種生物學(xué)過(guò)程。
2、MC的激活
2.1FcεRⅠ依賴(lài)的MC激活抗原依賴(lài)的MC激活是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件,這一事件啟動(dòng)于FcεRⅠ的聚集。FcεRⅠ是由α、β鏈和兩條γ鏈組成的四聚體,由α鏈負(fù)責(zé)結(jié)合IgE。FcεRⅠ信號(hào)的起始是首先活化Src家族激酶LYN,在脂筏中聚集的FcεRⅠ與LYN的相互作用,使FcεRⅠ成為磷酸化狀態(tài)。FcεRⅠβ鏈和γ鏈ITAM基序中的酪氨酸一旦被LYN磷酸化后分別成為含SH2結(jié)構(gòu)域的LYN和ZAP70相關(guān)的酪氨酸激酶SYK的停泊位點(diǎn)。SYK結(jié)合FcεRⅠ后通過(guò)磷酸轉(zhuǎn)移或自身磷酸化作用而獲得催化活性,進(jìn)一步激活下游的跨膜銜接蛋白LAT,通過(guò)LAT啟動(dòng)下游兩條主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,一條是PLCγ介導(dǎo)的磷脂酰肌醇途徑,另一條是Ras蛋白參與的MAPK途徑。
2.2非FcεRⅠ依賴(lài)的MC激活除FcεRⅠ可以啟動(dòng)激活外,MC還可以通過(guò)c-Kit等受體介導(dǎo)其活化。c-Kit受體是一條單鏈跨膜蛋白,屬于Ⅲ型酪氨酸激酶受體,它的特異性配體是SCF。c-Kit胞外區(qū)包括5個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域,胞內(nèi)部分包括2個(gè)酪氨酸激酶區(qū)。SCF啟動(dòng)的c-Kit激活在MC生長(zhǎng)、分化、存活、歸巢中起到關(guān)鍵作用,因此體內(nèi)FcεRⅠ啟動(dòng)的MC激活可能發(fā)生在SCF介導(dǎo)的c-Kit激活背景下。c-Kit受體激活的主要下游信號(hào)包括PI3K、Src激酶、MAPK、磷脂酶C和D途徑等。但與FcεRⅠ介導(dǎo)的信號(hào)相比,c-Kit啟動(dòng)的信號(hào)要來(lái)的慢,強(qiáng)度也低,這也可能是為什么單獨(dú)c-Kit信號(hào)不足以導(dǎo)。TLR介導(dǎo)的激活也是MC活化的一種方式,MC表達(dá)多種TLR,人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物在TLR表達(dá)和細(xì)胞分布上略有不同,人MC表達(dá)TLR1-9。同其他細(xì)胞一樣,MC中TLR誘導(dǎo)的信號(hào)可以導(dǎo)致刺激物特異的轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。運(yùn)用TLR的激動(dòng)劑預(yù)處理MC,可以增強(qiáng)IgE依賴(lài)的FcεRⅠ介導(dǎo)的脫顆粒效應(yīng)。除了這些受體外,MC還可以通過(guò)補(bǔ)體受體、FcγR、細(xì)胞因子受體等激活MC,體內(nèi)MC的激活可能是這些受體啟動(dòng)信號(hào)的一個(gè)整合效應(yīng)。
3、MC的研究模型
關(guān)于人體內(nèi)MC的研究,如果要控制其數(shù)量、表型及功能非常困難,因此研究者采取了較易控制的MC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。如要分析MC的功能或其在某一生物學(xué)過(guò)程的作用,常采用Kit突變小鼠(WBB6F1-KitW/W-v或C57BL/6-KitW-sh/W-sh),這種小鼠幾乎完全缺乏MC。Kit突變小鼠可以通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移體外來(lái)源MC的方式恢復(fù)MC數(shù)目。為了進(jìn)一步研究MC的功能,過(guò)繼轉(zhuǎn)移的MC可以不是野生型的,根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要可以進(jìn)行基因修飾(如通過(guò)RNA干擾技術(shù)降低某種基因的表達(dá)),Kit突變小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移MC后稱(chēng)為MC敲入型小鼠。C57BL/6-KitW-sh/W-sh型小鼠比WBB6F1-KitW/W-v小鼠的應(yīng)用更為廣泛,因?yàn)榍罢叱尸F(xiàn)較少的表型異常,如貧血、不育、骨髓和粒細(xì)胞數(shù)目減少等。這種小鼠遺傳背景的差異會(huì)影響研究的結(jié)論。如有研究證明自身抗體并不能誘導(dǎo)WBB6F1-KitW/W-v型小鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎癥狀,但其他的研究卻報(bào)道MC缺陷的C57BL/6-KitW-sh/W-sh小鼠形成了自身抗體介導(dǎo)、中性粒細(xì)胞依賴(lài)的免疫復(fù)合物型關(guān)節(jié)炎,研究者把這種差異歸結(jié)于WBB6F1-KitW/W-v型小鼠存在中性粒細(xì)胞的缺陷。
4、MC可作為抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)
MC表達(dá)MHCⅠ、Ⅱ類(lèi)分子,體外實(shí)驗(yàn)表明,MC能加工、遞呈抗原給T細(xì)胞,誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。MC也能通過(guò)FcεRⅠ結(jié)合的IgE增加抗原遞呈,但這種方式并非是MHC分子依賴(lài)性的,它源于MC凋亡后被其他APC吞噬后介導(dǎo)。
目前關(guān)于體內(nèi)MC遞呈抗原的報(bào)道較少,Stelekati等人的研究報(bào)道體內(nèi)抗原負(fù)荷的MC可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞激活增生產(chǎn)生IL-2、顆粒酶B等效應(yīng)分子。
5、MC的免疫調(diào)節(jié)作用
5.1MC募集T細(xì)胞MC通過(guò)產(chǎn)生的不同化學(xué)因子控制著T細(xì)胞的遷移。MC可以通過(guò)產(chǎn)生白三烯B4(leukotrieneB4,LTB4)募集表達(dá)LTB4受體的CD4+Th1、Th2、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞(但不包括CD8+記憶性T細(xì)胞)到達(dá)炎癥區(qū)域。MC也可以通過(guò)產(chǎn)生的TNF-α上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素等黏附分子的表達(dá),而有利于循環(huán)中的淋巴細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)。最近,有報(bào)道稱(chēng),MC表面TLR3的激活能導(dǎo)致CXCL10、CCL5的表達(dá)上調(diào),而有利于CD8+T細(xì)胞的募集。MC分布在血管、神經(jīng)周?chē)怯幸饬x的,通過(guò)其釋放的血管活性胺類(lèi)(如組胺),MC能調(diào)節(jié)血管的通透性而打開(kāi)血-腦屏障,導(dǎo)致激活的T細(xì)胞進(jìn)入腦組織,并且組胺與PGE2一起能激活DC優(yōu)先產(chǎn)生CCL17和CCL22而募集Th2細(xì)胞。
5.2MC的正向免疫調(diào)節(jié)作用MC可以表達(dá)多種協(xié)同刺激分子,如B7家族成員、TNF-α及其受體家族成員、CD28、CD40L等。體外研究已證實(shí)MC有協(xié)同刺激效應(yīng),如Nakae等的研究結(jié)果顯示,MC表面的OX40L與T細(xì)胞表面OX40的相互作用對(duì)T細(xì)胞的增生與細(xì)胞因子的產(chǎn)生是必需的。
外周免疫器官中,B細(xì)胞表面CD40與T細(xì)胞表面CD154的相互作用對(duì)Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換及生發(fā)中心的形成是非常重要的。有報(bào)道稱(chēng)MC系及某些組織中的MC可以表達(dá)CD154,這些MC在IL-4或腺苷存在的情況下,可以與B細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生,這種效應(yīng)完全是在T細(xì)胞不存在的情況下發(fā)生的。大鼠MC也能在IL-4和LPS存在的情況下,增加B細(xì)胞IgE和IgG1的產(chǎn)生。另外MC還可通過(guò)產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等細(xì)胞因子影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育。DC作為體內(nèi)能激活初始T細(xì)胞的APC,在啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起到了重要作用。
現(xiàn)在有很多證據(jù)表明,MC及其產(chǎn)物可以調(diào)控DC的遷移、成熟和功能。MC起源的IL-16、IL-18、CCL5、PGE2能促進(jìn)DC募集到免疫反應(yīng)局部,而別的分泌物像TNF-α、IL-1除有利于DC的遷移,還可以通過(guò)上調(diào)α6β4、α6β1整合素、CD80、CD86、CD40、MHCⅡ類(lèi)分子,而促進(jìn)其功能成熟。MC產(chǎn)生的組胺可以通過(guò)H1、H2受體增加DCMHCⅡ類(lèi)分子和協(xié)同刺激分子的表達(dá)促進(jìn)其發(fā)育成熟。MC的另一個(gè)分泌產(chǎn)物CCL20可以募集DC前體從血管遷移到感染局部,擴(kuò)大了免疫反應(yīng)中的DC群體。在Th2相關(guān)的免疫反應(yīng)中,MC通過(guò)產(chǎn)生的TSLP、IL-25可以調(diào)控DC的功能,IL-25可以促進(jìn)特定亞群的DC產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13,而TSLP能促進(jìn)DC成熟和產(chǎn)生可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞遷移的CCL17。
現(xiàn)在的研究表明,MC對(duì)于病原微生物感染模型動(dòng)物的存活至關(guān)重要。Orinska小組證明MC在保護(hù)膿毒癥模型小鼠的存活中起到了重要作用,他們的研究結(jié)果顯示MC起源的糜蛋白酶通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子在這一現(xiàn)象中起到了關(guān)鍵作用,而MC胞內(nèi)存在的IL-15可以陰性調(diào)節(jié)糜蛋白酶的表達(dá)而負(fù)反饋控制這一現(xiàn)象。在大腸桿菌感染的動(dòng)物模型中,MC起源的TNF-α對(duì)淋巴結(jié)的增生是必須的,在這個(gè)過(guò)程中一方面攜帶有特異性抗原信息的DC進(jìn)入淋巴結(jié),另一方面淋巴細(xì)胞滯留,MC增加了淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原應(yīng)答的可能性,因此野生型小鼠比MC缺陷型小鼠針對(duì)大腸桿菌的特異性抗體滴度增加。MC起源的蛋白酶6(MCP-6)也被證明能促進(jìn)宿主防御,Thakurdas等的研究結(jié)果顯示,MCP-6缺陷型小鼠肺炎克雷伯菌感染后,死亡率明顯增加并且感染局部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少,而Shin研究小組則發(fā)現(xiàn)MCP-6可以通過(guò)募集嗜酸性粒細(xì)胞在抵抗旋毛蟲(chóng)感染中起到重要作用。
現(xiàn)已證明,繼發(fā)淋巴器官存在寄居的MC,并且在炎癥因子的調(diào)控下MC前體可以遷移到脾、淋巴結(jié)等外周免疫器官,而T細(xì)胞的分化主要發(fā)生在繼發(fā)淋巴器官,在這些部位MC與T細(xì)胞的相互靠近允許MC可以影響T細(xì)胞的極化狀態(tài),例如MC來(lái)源的組胺可以通過(guò)H1受體促進(jìn)Th1細(xì)胞的極化。
在髓磷脂堿性蛋白(MBP)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中,MC能增加疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重性。MC起源的分子,如蛋白酶類(lèi)、氧自由基在這一過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。這些產(chǎn)物能降解髓磷脂成分堿性蛋白,導(dǎo)致脫髓鞘,引起大量炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),產(chǎn)生局部炎癥;組織破壞的產(chǎn)物進(jìn)一步激活MC,導(dǎo)致更多的產(chǎn)物釋放、組織破壞、大量炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和持續(xù)的炎癥。MC缺陷型小鼠EAE病情程度降低,并且進(jìn)入CNS的自身反應(yīng)性CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)目減少,而這種小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移MC后,CNS出現(xiàn)明顯加重的炎癥和大量自身反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)。
總之,MC有正向的免疫調(diào)節(jié)作用,表現(xiàn)為淋巴結(jié)或炎癥局部的MC通過(guò)表面的協(xié)同刺激分子或產(chǎn)生的介質(zhì)、細(xì)胞因子增加宿主的防御反應(yīng)或促進(jìn)疾病的發(fā)生。
5.3MC的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用MC可以正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,但在一定條件下,它也可以阻止免疫反應(yīng)。近來(lái)的報(bào)道稱(chēng)MC具有維持外周耐受和阻止過(guò)量炎癥反應(yīng)的重要作用。在膀胱感染時(shí),MC針對(duì)大腸桿菌的激活信號(hào)在啟動(dòng)前炎癥反應(yīng)時(shí),也伴隨著產(chǎn)生免疫抑制分子IL-10,促使膀胱炎癥消退。除了IL-10,MC也可通過(guò)產(chǎn)生TGF-β抑制體內(nèi)DC和巨噬細(xì)胞的功能,對(duì)于巨噬細(xì)胞來(lái)說(shuō),TGF-β減少了TLR激活的TNF-α和CCL3等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,其也可通過(guò)阻止iNOS的表達(dá)減少NO的產(chǎn)生。
現(xiàn)已有報(bào)道表明,MC可以降低免疫反應(yīng)的規(guī)模、大小和持續(xù)時(shí)間。Hart等在小鼠的接觸性皮炎模型中,證明MC介導(dǎo)了紫外線(xiàn)B誘導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫抑制,MC有這種負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用要?dú)w結(jié)于其產(chǎn)生組胺的緣故。Grimbaldesto研究小組則在小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎模型中意外發(fā)現(xiàn),MC持續(xù)地限制了模型小鼠病變局部粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的浸潤(rùn)及表皮的水腫、壞死,MC的這種效應(yīng)是由于其產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)的抗炎及免疫抑制作用。
MC也可在其他動(dòng)物模型起免疫抑制作用,Lu等人證明MC在Treg細(xì)胞依賴(lài)的同種異體移植耐受中起關(guān)鍵作用,并且激活的Treg細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生大量的IL-9募集與激活MC介導(dǎo)了局部的皮膚移植耐受。Huang等的報(bào)道稱(chēng)SCF激活的MC通過(guò)釋放腺苷和增加局部微環(huán)境中浸潤(rùn)Treg數(shù)目,而抑制T和NK細(xì)胞的功能,從而加重腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。
血清素通常被認(rèn)為是一種神經(jīng)遞質(zhì),但近來(lái)發(fā)現(xiàn)它也參與了免疫反應(yīng)。有研究認(rèn)為血清素能促進(jìn)T細(xì)胞增生,被認(rèn)為是T細(xì)胞激活的輔助信號(hào)。
MC可以表達(dá)血清素特異的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,因此可以吸收和存儲(chǔ)血清素。因此在免疫反應(yīng)中,MC的存在有可能導(dǎo)致局部微環(huán)境血清素的減少,從而不利于T細(xì)胞的激活和增生。除了分泌具有免疫抑制效應(yīng)的分子外,MC也被報(bào)道其表面表達(dá)具有抑制功能的協(xié)同刺激分子PDL1、PDL2,因此MC也可能通過(guò)直接接觸抑制表達(dá)PD1分子T細(xì)胞的功能。
6、展望
在這篇綜述里,我們討論了MC在免疫反應(yīng)中既可具有正向也可具有負(fù)向的免疫調(diào)節(jié)作用。如何利用MC這種雙向免疫調(diào)節(jié)作用的特點(diǎn),對(duì)于臨床上開(kāi)展以MC為靶點(diǎn)的治療非常重要。對(duì)于腫瘤、感染性疾病,可以采用MC疫苗佐劑的方法,在疫苗接種的同時(shí),激活MC釋放TNF及其他產(chǎn)物以增強(qiáng)抗原特異性免疫應(yīng)答;而對(duì)于變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性疾病,如何有效誘導(dǎo)MC產(chǎn)生IL-10或TGF-β分子可能會(huì)是一個(gè)好的方案。關(guān)于這兩方面的研究都將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。
【肥大細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起調(diào)節(jié)作用】相關(guān)文章：
中藥啟膈散免疫調(diào)節(jié)作用的體外實(shí)驗(yàn)研究08-20
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討05-26
淺談抗體在抗感染免疫中的作用10-12
債市中的利率風(fēng)險(xiǎn)分析及免疫策略09-27
經(jīng)濟(jì)政策對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的調(diào)節(jié)作用05-23
啟發(fā)式提問(wèn)在醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)活動(dòng)中的應(yīng)用論文08-25
淺析俄漢道歉語(yǔ)及應(yīng)答方式的異同08-25
關(guān)于市場(chǎng)環(huán)境對(duì)市場(chǎng)導(dǎo)向與企業(yè)績(jī)效間關(guān)系的調(diào)節(jié)作用10-15
水痘免疫球蛋白的臨床應(yīng)用10-10