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神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對促性腺激素釋放激素的調(diào)控綜述
促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種10肽激素，大量特定的神經(jīng)元分泌GnRH來控制生殖活動，下面是小編搜集整理的一篇相關(guān)論文范文，歡迎閱讀借鑒。
前言
GnRH神經(jīng)元主要位于嚙齒動物的海馬和視前葉區(qū)域，它們的神經(jīng)分泌軸突到達下丘腦的中央隆起，中央隆起釋放GnRH經(jīng)垂體門脈運輸?shù)酱贵w前葉，引起腺垂體分泌促卵泡素 (Folide-stimulating hormone,FSH)和促黃體素(Futeinizing hormone,LH)，這兩種激素促進性腺發(fā)育并維持生殖機能。初生時GnRH神經(jīng)元存在于下丘腦，到青春期都未完全發(fā)育成熟。
在雌性嚙齒動物發(fā)情前期，GnRH神經(jīng)元適時激活，分泌大量的GnRH,導(dǎo)致LH巨增，引起卵巢排卵[1].
GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞親密接觸，星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞著GnRH神經(jīng)元的核周體，在下丘腦的中央隆起，伸長細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元軸突交互作用。同時，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞利用多種分子機制調(diào)控GnRH神經(jīng)元。
本文就這些機制進行簡單綜述。
1神經(jīng)膠質(zhì)和GnRH神經(jīng)元通過神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的旁分泌因子進行信息傳遞
前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長因子β家族是最具特色的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞旁分泌因子，它們通過旁分泌方式調(diào)控GnRH神經(jīng)元。
1.1神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過前列腺素
E2調(diào)控GnRH神經(jīng)元前列腺素E2是磷脂的衍生分子，是GnRH神經(jīng)元強有力的刺激物[2].下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和伸長細(xì)胞，都是前列腺素E2的主要來源。
下丘腦中，一系列有效的信號系統(tǒng)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞表皮生長因子受體，erbB酪氨酸激酶，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2.嚙齒動物下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞表達3類erb B受體，包括erbB1(表皮生長因子受體)、erbB2和erbB4[3-4].轉(zhuǎn)化生長因子α(trans-forming growth factor-alpha,TGFα)和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白共同激活erbB1/erbB2異二聚體和erb B4/erbB2異二聚體，從而釋放前列腺素E2.前列腺素E2反過來刺激能分泌GnRH的細(xì)胞和中間隆起外植體[5]釋放GnRH.由于GnRH神經(jīng)元缺乏erbB受體[3],因此，以上這個信號系統(tǒng)刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH,必須通過星形膠質(zhì)細(xì)胞這個中間體來完成。此外，谷氨酸的跨膜輸入能實現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的信號傳遞。谷氨酸的跨膜輸入激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，通過重新分配細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)化生長因子α-erbB1和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-erbB4,隨后金屬蛋白酶反式激活erbB受體信號[4,6],刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌前列腺素E2.星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸受體和erbB信號之間的聯(lián)系說明，在哺乳動物的青春期，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控能加大谷氨酸能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，增強神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到GnRH神經(jīng)元的信號反饋。
Lomniczi A等的試驗證明，在體內(nèi)，表皮生長因子信號通路也能調(diào)控GnRH神經(jīng)元。
隨著青春期下丘腦谷氨酸輸入增加，表皮生長因子信號通路激活胞內(nèi)的腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶、TGFα、erbB1、erbB2、erbB4,同時胞外區(qū)域轉(zhuǎn)化生長因子α脫去金屬蛋白酶并激活erbB1[6],引發(fā)星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌前列腺素E2.另外，體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子α/erbB1異常，或者erb B2信號異常，或者抑制腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶活性[8],都會影響雌性青春期發(fā)育。星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞erbB信號能控制生殖活動，轉(zhuǎn)基因小鼠星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達大量低活力的erbB4受體，這些低活力的erbB4受體降低了配體激活erbB4、erbB2受體，影響前列腺素E2分泌，導(dǎo)致GnRH分泌減少，從而影響生殖發(fā)育。因此，在成年早期，轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出性成熟推遲以及生育能力低下。此外，erbB1,erbB4協(xié)同作用調(diào)控生殖，erbB1、erbB4信號紊亂的小鼠和只缺乏erbB1或者erbB4的小鼠相比，青春期時生長發(fā)育遲緩，生殖能力低下[5].
催產(chǎn)素能觸發(fā)下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2[7].催產(chǎn)素能有效地刺激性成熟動物下丘腦外植體分泌GnRH.雌性和雄性動物性成熟后會加快GnRH的脈沖分泌。雌性大鼠發(fā)情期，下丘腦中催產(chǎn)素及其受體都會增加。但是，在青春期以前，下丘腦外植體阻止前列腺素E2合成，抑制因催產(chǎn)素引起的GnRH脈沖頻率的增加。在GnRH神經(jīng)元中并沒有發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素的受體[7].但是，與GnRH神經(jīng)元相鄰的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2,調(diào)控與表皮生長因子相關(guān)的多肽刺激催產(chǎn)素作用于GnRH神經(jīng)元。
下丘腦正中隆起中的伸長細(xì)胞是前列腺素E2的另一個來源。星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和伸長細(xì)胞中的erbB1配體激活erbB1/erbB2異二聚體，分泌前列腺素E2.門靜脈周圍的有孔毛細(xì)血管上皮細(xì)胞也能釋放前列腺素E2.激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，釋放氣態(tài)的一氧化氮。一氧化氮迅速擴散到伸長細(xì)胞，直接激活環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2[8].此外研究證明小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞靠近GnRH神經(jīng)元的側(cè)枝能表達環(huán)氧合酶，促使合成前列腺素E2,調(diào)控GnRH神經(jīng)元分泌GnRH[9].
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成前列腺素E2,直接運輸?shù)紾n-RH神經(jīng)元，激活前列腺素受體[10].分析下丘腦正中隆起外植體和分泌GnRH的細(xì)胞表明，前列腺素E2通過激活前列腺素受體和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外鈣的運輸來誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放GnRH[10].前列腺素E2被運輸?shù)紾nRH神經(jīng)元細(xì)胞體，調(diào)控神經(jīng)元的腦電活動。
Clas-adonte J等證明，氟乙酸或者星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前列腺素E2的合成受損都會抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的新陳代謝。由于星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中erbB信號缺陷，導(dǎo)致腦片中GnRH神經(jīng)元的自發(fā)放電活動被抑制[11].上述結(jié)論表明前列腺素E2是重要的神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)，星形膠質(zhì)細(xì)胞是調(diào)控GnRH神經(jīng)元活性的主要細(xì)胞。
此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素E2能夠調(diào)控γ-氨基丁酸能輸入GnRH神經(jīng)元[13].然而，在GnRH神經(jīng)元末梢，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過什么機制調(diào)控GnRH神經(jīng)元的腦電活動從而影響神經(jīng)肽的分泌，這個機制還需進一步研究。
1.2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元通過轉(zhuǎn)化生長因子β1傳遞信息體外研究發(fā)現(xiàn)，星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠合成并分泌轉(zhuǎn)化生長因子β家族，轉(zhuǎn)化生長因子β能刺激合成GnRH的細(xì)胞分泌GnRH.合成GnRH的細(xì)胞能表達轉(zhuǎn)化生長因子β受體及其下游的效應(yīng)蛋白(Smad蛋白)[14].體外研究證實，轉(zhuǎn)化生長因子β1隨著發(fā)情周期的變化而變化，并選擇性在星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞的GnRH神經(jīng)元中表達。在小鼠視神經(jīng)區(qū)域的GnRH神經(jīng)元胞體中有轉(zhuǎn)化生長因子β1受體和Smad蛋白的表達。
GnRH神經(jīng)末梢缺乏轉(zhuǎn)化生長因子β1受體，轉(zhuǎn)化生長因子β1不能直接刺激GnRH神經(jīng)末梢釋放GnRH,而是刺激GnRH神經(jīng)元胞體，使其釋放GnRH.
2 GnRH神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的接觸依賴性通訊
2.1細(xì)胞黏附分子
對非人類的靈長類動物和實驗鼠的體內(nèi)、體外研究表明，下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元通過受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1的絡(luò)合物相互黏附，而跨膜受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白和接觸蛋白相關(guān)蛋白1形成的二聚體和酪氨酸蛋白磷酸酶β共同存在于GnRH神經(jīng)元表面[15].值得注意的是，GnRH神經(jīng)末梢表達接觸蛋白，但是GnRH核周體不表達接觸蛋白。這些黏附分子相互作用對GnRH分泌的影響還不是很清楚。但是觀察發(fā)現(xiàn)，在發(fā)情前期，酪氨酸蛋白磷酸酶βmRNA在雌性大鼠下丘腦中選擇性地表達增加，在大腦皮層中卻沒有改變[15].通過受體酪氨酸蛋白磷酸酶β、接觸蛋白、接觸蛋白相關(guān)蛋白1絡(luò)合物，增強了GnRH軸突和星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的聯(lián)系，這種交流也許是性成熟時神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的通訊機制。
星形膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元都表達的軸突細(xì)胞黏附分子1通過胞質(zhì)區(qū)域親同性結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞之間的黏附[16].在非人類的靈長類雌性動物發(fā)情期時，下丘腦中的軸突細(xì)胞黏附分子表達增加[17],若有選擇的破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞中依靠軸突細(xì)胞黏附分子1的細(xì)胞外信號傳導(dǎo)，將會延遲青春期，擾亂發(fā)情周期，降低雌性的生殖能力[18].下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中，突觸細(xì)胞黏附分子1和erbB4的信號通路在功能上是耦合的。
erbB4受體的配體促進erbB4和突觸細(xì)胞黏附分子1通過細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的物理作用，激活突觸細(xì)胞黏附分子1的基因轉(zhuǎn)錄，并激發(fā)其黏附反應(yīng)[16,18].突觸細(xì)胞黏附分子1是活化依靠神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白erbB4所必需的，erbB4可誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放GnRH和星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放前列腺素E2[18].erbB和突觸細(xì)胞黏附分子1在下丘腦中形成一個信號復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元之間的黏附。
2.2可塑性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋
GnRH神經(jīng)元神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)對多種不同刺激時，形態(tài)方面發(fā)生了很大的變化[20].超微結(jié)構(gòu)顯示，在分泌少量促性腺激素的情況下，例如間情期，伸長細(xì)胞包繞分泌GnRH的神經(jīng)末梢，阻止其直接接觸血管周圍的區(qū)域。但是，這種現(xiàn)象只針對GnRH神經(jīng)元，對下丘腦中間隆起的其它神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)末梢不明顯。
在排卵期前的發(fā)情期，伸長細(xì)胞重塑結(jié)構(gòu)，清除物理屏障以便直接接觸GnRH神經(jīng)末梢和基底層毛細(xì)血管，順利的釋放GnRH進入血液中[22].隨著年齡的增大，大鼠的GnRH神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的隔膜明顯減少[23],提高了中間隆起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)重塑的可能性，減少生育年齡階段GnRH的分泌。
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和GnRH神經(jīng)元之間的旁分泌因子能夠通過不同的機制調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上的重塑。表皮生長因子和轉(zhuǎn)化因子β的信號系統(tǒng)集中在伸長細(xì)胞，調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)重塑。伸長細(xì)胞表達erbB和轉(zhuǎn)化生長因子β的受體和配體。
伸長細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都能分泌轉(zhuǎn)化生長因子α，激活erbB1和erbB2的異二聚體，刺激伸長細(xì)胞分泌前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長因子β1,刺激GnRH神經(jīng)元分泌GnRH.但是，這個刺激只針對伸長細(xì)胞，因為，當(dāng)伸長細(xì)胞分泌前列腺素E2和轉(zhuǎn)化生長因子β1的時候，下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子α不會增加，而分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β1會增多。伸長細(xì)胞衍生的轉(zhuǎn)化生長因子β1以自分泌的方式通過金屬蛋白酶調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)伸長細(xì)胞的回縮。
3人腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控
GnRH神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)解剖學(xué)的研究表明，和嚙齒動物一樣，成年人類下丘腦中GnRH神經(jīng)元的胞體、神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞體及突起相互交流。人類下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞表達具有特定功能的erbB信號系統(tǒng)，提高了erbB受體被激活的可能性，人類星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元的信號傳遞能夠刺激GnRH神經(jīng)元[24].
嚙齒動物星形膠質(zhì)細(xì)胞控制GnRH分泌的一些機制可能在人類中被保存下來[11,21].神經(jīng)和激素控制排卵前期的GnRH/LH[27-28],并引起兩者分泌量升高。從分子水平上來說，即使他們表達相同的激酶受體，人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能是通過激活erbB4/erbB2的二聚體來應(yīng)答神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，而嚙齒動物星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則是通過還原erbB4/erbB2二聚體。這些不同信號的功能還未得到證實，在以后的研究中，還有待進一步探尋人下丘腦星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能特性。
4結(jié)論
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞控制GnRH神經(jīng)元的神經(jīng)內(nèi)分泌活性和電活性。體外研究表明了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞-Gn-RH神經(jīng)元之間交流的分子機制，體內(nèi)研究則說明星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與生殖相關(guān)，這些結(jié)論為進一步探究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對生殖的調(diào)控作用奠定了一定基礎(chǔ)，同時，隨著轉(zhuǎn)基因動物的發(fā)展，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞到GnRH神經(jīng)元之間的聯(lián)系將在時間和空間上被確定，但具體的調(diào)控機制還需要做進一步的深入研究。
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