臨床醫(yī)學(xué)本科論文范文

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　　摘要 ：目的 闡明橋本甲狀腺炎 (HT) 的組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)特征，分析輕鏈限制在鑒別 HT 與黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT) 淋巴瘤中的意義。方法 30 例 HT 的石蠟標(biāo)本和 2 例 MALT 淋巴瘤。分別用 HE 染色行組織病理學(xué)檢查，以及免疫組織化學(xué)檢測 CD20、CD3、lgκ、lgλ 和細(xì)胞角蛋白，評價淋巴細(xì)胞的浸潤及淋巴上皮病變 (LEL)，輕鏈限制用于鑒別甲狀腺早期淋巴瘤和 HT。2 例甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤作為對照。結(jié)果 所有 HT 標(biāo)本均顯示 HT 特征性的組織病理特點。免疫組織化學(xué)染色顯示了形態(tài)不顯著的 LEL，其中 B 細(xì)胞少見，而 T 細(xì)胞大量增生。輕鏈限制檢測顯示漿細(xì)胞多克隆性增生。2例 MALT 淋巴瘤顯示破壞性的淋巴上皮病變、B 細(xì)胞免疫表型，其中漿細(xì)胞樣細(xì)胞群中顯示 lgκ 輕鏈限制。結(jié)論 HT 與淋巴瘤的組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特征顯著不同，免疫組織化學(xué)有助于鑒別。

　　關(guān)鍵詞 ：橋本氏甲狀腺炎 ;免疫組織化學(xué) ;甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤 ;輕鏈限制

　　橋本氏甲狀腺炎 (HT) 中，淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生導(dǎo)致黏膜相關(guān)淋巴組織 (MALT) 增生，并可進一步發(fā)展成侵襲性淋巴瘤[1]。甲狀腺同時存在反應(yīng)性和腫瘤性淋巴細(xì)胞，這會導(dǎo)致在細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)上鑒別黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤 (MALTOMA) 產(chǎn)生困難，此時往往需借助免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)來鑒別診斷[2]。本研究闡述 HT 形態(tài)特征及免疫組織化學(xué)特點，并觀察免疫球蛋白 (Ig)kappa(κ)和lambda(λ)輕鏈在鑒別HT和淋巴瘤中的重要性。

　　材料和方法

　　1 樣本選擇 收集武警總醫(yī)院 2009 年 1 月 -2012年 3 月病理科存檔的的 32 例甲狀腺切除標(biāo)本，其中 30 例為 HT，2 例甲狀腺原發(fā)性黏膜相關(guān)性淋巴組織病變 ( 非霍奇金淋巴瘤 ) 作為對照。30 例HT 中女性 25 例，確診時平均年齡 44.63 歲 (15-70歲 ) ;男性 5 例，年齡 25-66 歲，所有患者臨床均表現(xiàn)為甲狀腺腫 ( 平均 3.7cm)，其中 18 例彌漫腫大，12 例結(jié)節(jié)性。2 例原發(fā)性淋巴瘤的對照病例均為女性，分別為 65 歲及 80 歲，臨床均表現(xiàn)為快速增大的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 ( 分別為 6×5×4cm，8×5×3cm)，結(jié)節(jié)固定，超出甲狀腺界限，并出現(xiàn)壓迫癥狀及呼吸困難。

　　2 HE 染色檢查 所有標(biāo)本均經(jīng)xx固定、石蠟包埋，并切成 4μm 組織切片，經(jīng)常規(guī)蘇木素和伊紅染色 (HE) 后，行組織病理學(xué)診斷，并評價淋巴細(xì)胞的浸潤及淋巴上皮病變 (LEL)。淋巴上皮病變指3個或以上淋巴細(xì)胞聚集出現(xiàn)在腺體上皮細(xì)胞中。

　　3 免疫組織化學(xué) 石蠟切片脫蠟后梯度酒精入水，經(jīng) 3% 過氧化氫封閉內(nèi)源性過氧化物酶后，放入10mmol/L 檸檬酸鹽緩沖液中微波修復(fù) 15min，PBS緩沖鹽水洗，10% 山羊血清孵育 10min，切片分別鼠源或兔源一抗 (CD20、CD3、Igκ、Igλ 和抗細(xì)胞角蛋白 ) 在 4℃下孵育過夜 ( 濃度 1∶200)。切片與生物素標(biāo)記的山羊抗鼠、抗兔 IgG 抗體 ( 濃度1∶200) 孵育 30min，與結(jié)合了親和素的辣根過氧化物酶 ( 濃度 1∶200) 孵育 45min。DAB 顯色 5min，蘇木素復(fù)染。Igκ 和 Igλ 染色細(xì)胞比例≥ 10∶1 時認(rèn)為存在單克隆性。

　　結(jié) 果

　　1 HT 的組織病理特征 30 例 HT 臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫，鏡下均表現(xiàn)為多克隆性。所有病例均顯示HT 特征性改變，淋巴細(xì)胞聚集成濾泡，濾泡間小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，其中散在淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞及少量大的活化細(xì)胞。大多數(shù)淋巴濾泡生發(fā)中心和套區(qū)界限清楚，且不存在邊緣區(qū)。2 例淋巴漿細(xì)胞彌漫浸潤，局灶甲狀腺結(jié)構(gòu)被不典型的淋巴細(xì)胞破壞，濾泡上皮萎縮。嗜酸細(xì)胞化生常見，淋巴上皮病變少見。見圖 1。

　　2 甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤的病理特征 2 例甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤患者的臨床表現(xiàn)為巨大甲狀腺腫，甲狀腺實質(zhì)被彌漫緊密排列的不典型淋巴樣細(xì)胞取代。淋巴樣細(xì)胞由單核樣淋巴細(xì)胞組成，細(xì)胞核小、輕度不規(guī)則，或類似中心細(xì)胞，染色質(zhì)濃集，核仁不顯著，胞漿豐富、淡染。淋巴上皮病變常見。

　　其中可見淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞混雜浸潤，細(xì)胞核偏位，胞漿豐富、強嗜伊紅染色。淋巴組織中見殘留的甲狀腺濾泡上皮，濾泡小，內(nèi)含膠質(zhì)，或形成不含膠質(zhì)的腺泡狀結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞浸潤甲狀腺包膜及周圍脂肪、骨骼肌組織。見圖 2。

　　3 免疫組織化學(xué)染色 1)HT ：大量淋巴細(xì)胞組成(T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞混雜存在，但主要是 T 細(xì)胞 )。淋巴濾泡主要由 B 細(xì)胞組成 (CD20+、CD3-)( 圖 3A)。

　　淋巴濾泡間淋巴細(xì)胞主要由 T 細(xì)胞構(gòu)成 (CD3+、CD20-)，其間也參雜少量 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞 ( 圖3B)。淋巴上皮病變少見，其中浸潤的淋巴細(xì)胞主要是 T 細(xì)胞 (CD3+)( 圖 3C)。細(xì)胞角蛋白顯示殘留的甲狀腺濾泡上皮 ( 圖 3D)。2 例甲狀腺炎富含淋巴細(xì)胞，免疫組織化學(xué)染色顯示其中 CD20 陽性細(xì)胞數(shù)目增多，中發(fā)中心界限清楚，其外圍有明顯的套區(qū)包繞。甲狀腺濾泡間淋巴細(xì)胞彌漫緊密浸潤，但為多克隆性增生，雙重表達 κ、λ 免疫染色，lambda/kappa 比值始終小于 1∶5( 圖 4A 和 B)。

　　2) 甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤 ：2 例 MALT 淋巴瘤主要由B 細(xì)胞組成，且 B 細(xì)胞不僅限于生發(fā)中心。邊緣區(qū)及彌漫區(qū)的瘤細(xì)胞不論大小均表達 CD20，不表達 CD3，這進一步證實腫瘤細(xì)胞來源于 B 細(xì)胞 ( 圖2C 和 D)。淋巴上皮病變眾多，而完整的甲狀腺濾泡少見 ( 圖 2E)。淋巴上皮病變數(shù)量遠(yuǎn)較 HT 多，且淋巴細(xì)胞填充甲狀腺濾泡腔的現(xiàn)象顯著，局灶填充的細(xì)胞呈中心細(xì)胞樣 ( 圖 2F)。細(xì)胞角蛋白勾勒出殘留的萎縮濾泡上皮。kappa 和 lambda 免疫染色證實了形態(tài)學(xué)診斷，腫瘤細(xì)胞明確為 κ 單克隆，我們計數(shù)了 10 個高倍視野，kappa/lambda 比值至少 10∶1。病理特征及克隆性為 kappa 單克隆，即輕鏈限制僅見于淋巴瘤病例。

　　討 論

　　94% 甲狀腺淋巴瘤患者繼發(fā)于淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。但是由于臨床病史、體格檢查、甲狀腺功能測定和超聲學(xué)檢查均無法特異地發(fā)現(xiàn)異常增生的淋巴細(xì)胞，因此甲狀腺淋巴瘤的診斷困難。

　　此外，有時低級別病變與淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎鑒別存在困難，重度慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎與淋巴瘤鑒別也會十分困難[3]。

　　本研究中，所有 HT 病例均顯示大量淋巴濾泡形成，且反應(yīng)性發(fā)生中心寬大，套區(qū)顯著，淋巴濾泡間大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。甲狀腺濾泡上皮萎縮，嗜酸細(xì)胞化生 ;2 例因淋巴細(xì)胞浸潤形成淋巴上皮病變，致使局灶甲狀腺結(jié)構(gòu)消失，但是HT典型區(qū)域仍然多見。文獻也報道過此類現(xiàn)象，并認(rèn)為甲狀腺炎可致正常甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)消失，形成所謂的淋巴上皮病變[4]。甲狀腺炎中常見成分之一的生發(fā)中心在部分病例可以很少，甚至消失。

　　反應(yīng)性淋巴細(xì)胞大量增生會掩飾早期淋巴瘤。血清學(xué)標(biāo)記，如乳酸脫氫酶(LDH)和 2- 微球蛋白顯著增高往往只見于明顯的淋巴瘤[5]。因此，甲狀腺活檢更易于確切診斷。

　　本組所有 HT 病例顯示 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞混雜增生，尤以后者為甚[6]。CD20 勾勒出生發(fā)中心，而套區(qū)和淋巴濾泡間區(qū)高表達 CD3。淋巴上皮病變中的淋巴細(xì)胞以 T 細(xì)胞為主，這就能排除 MALT淋巴瘤。細(xì)胞角蛋白染色顯示出結(jié)構(gòu)不清的淋巴上皮病變。據(jù)文獻報道[7]，HT 中檢測到 B 細(xì)胞單克隆增生。有研究者認(rèn)為，此少量 B 細(xì)胞選擇性單克隆增生是 HT 自身免疫反應(yīng)的一部分[8]。也有研究者證實，甲狀腺淋巴瘤患者確實先前有 HT 病史[9]。此外，Moshynska 等[10]報道 1 例 HT 患者發(fā)生了微灶性結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，瘤灶直徑 4mm，他們強調(diào)需仔細(xì)檢查甲狀腺標(biāo)本，以發(fā)現(xiàn)小的淋巴瘤轉(zhuǎn)化灶。

　　本組 2 例 HT 局灶甲狀腺結(jié)構(gòu)被不典型的淋巴細(xì)胞破壞。由此會有這樣的疑問 ：此類病變可能隱含單克隆性增生，并可在日后進展成淋巴瘤。

　　但是，κ 和 λ 免疫組織化學(xué)染色證實其為多克隆性，表明這些不典型淋巴細(xì)胞為反應(yīng)性增生，可以排除早期淋巴瘤的可能。本研究的 2 例 MALT淋巴瘤顯示，甲狀腺結(jié)構(gòu)被彌漫浸潤的淋巴細(xì)胞破壞，并浸潤至甲狀腺周圍組織，且以單克隆性增生為主，腫瘤性淋巴細(xì)胞有核裂，胞漿豐富、透明。其中也夾雜漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞。結(jié)構(gòu)破壞性的 LEL 豐富，完全取代了甲狀腺濾泡，殘留的甲狀腺濾泡被細(xì)胞角蛋白勾勒出來。瘤細(xì)胞一致表達 CD20，而不表達 CD3，證實其為 B 細(xì)胞淋巴瘤。Kappa 和 lambda 免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞一致、強烈表達 κ 免疫染色，而不表達 λ免疫染色[7]。

　　總之，嚴(yán)格的形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)能鑒別 HT 和 MALT 淋巴瘤。對于形態(tài)學(xué)上處于交界的病例(淋巴細(xì)胞彌漫浸潤)，細(xì)胞角蛋白、CD20、CD3，以及 κ、λ 免疫染色能有助于鑒別診斷。

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