高血糖對(duì)機(jī)體的影響及圍術(shù)期血糖控制的研究進(jìn)展
畢業(yè)論文糖尿病是1種常見的內(nèi)分泌代謝病，它是1組以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。據(jù)WHO估計(jì)，全球目前有1.5億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2025年，這個(gè)數(shù)字將會(huì)增加到3億。糖尿病患者約占總體人群的2％～5％，其中大約有50％的糖尿病患者需要經(jīng)歷手術(shù)及麻醉。由于圍術(shù)期血糖控制情況直接關(guān)系手術(shù)、麻醉風(fēng)險(xiǎn)及患者預(yù)后，因而圍術(shù)期高血糖癥作為1個(gè)獨(dú)立性的危險(xiǎn)因素日益受到重視[1]。本文擬就高血糖對(duì)機(jī)體的影響、圍術(shù)期胰島素及GIK的應(yīng)用、血糖控制的新近研究進(jìn)展做1綜述。
1 高血糖對(duì)機(jī)體的影響
1.1高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)的影響
高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)的影響是多方面的，研究證實(shí)中度高血糖即可引起冠狀動(dòng)脈血供減少。Marfella等[2]研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者在誘導(dǎo)至急性高血糖（270mg•dl-1，15mmol•l-1）后兩個(gè)小時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)收縮壓和舒張壓升高、脈搏加快、血兒茶酚胺濃度升高、QT間期延長(zhǎng)，而這些變化在高血糖狀況得到糾正之后都可以得到逆轉(zhuǎn)。另有研究顯示，同樣濃度的高血糖持續(xù)5個(gè)小時(shí)即可導(dǎo)致IL-6、IL-18及TNF-α的升高，而這些炎癥因子的升高都對(duì)心血管產(chǎn)生不利的影響。Ceriello等[3]研究發(fā)現(xiàn)急性高血糖可引起心肌細(xì)胞凋亡并加重術(shù)中已有的缺血再灌注損傷，進(jìn)而引起心肌梗死。高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)損害的另外1種機(jī)制在于其可以損傷血管內(nèi)皮。內(nèi)皮細(xì)胞除了作為血液與組織之間的屏障外，還在維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定上起到重要的作用。正常狀況下，血管內(nèi)皮維持脈管系統(tǒng)處于1個(gè)靜止、松弛、抗血栓形成、抗氧化、抗黏附的狀態(tài)。高血糖所引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能失常包括內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增加、新血管生成紊亂、血管滲透性增加、炎癥反應(yīng)、血栓形成等，而且其損害程度與高血糖的峰值呈正比關(guān)系。高血糖還可通過誘導(dǎo)NO化學(xué)性失活而直接改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，其他可能的機(jī)制包括觸發(fā)氧自由基的產(chǎn)生或激活其他通路。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，高血糖除了可引起血流動(dòng)力學(xué)的改變、損傷血管內(nèi)皮及引起電生理方面的變化外，高血糖還可以增加血粘滯度、鈉尿肽水平等[4]。
1.2高血糖對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響
高血糖是許多急性腦損傷的促發(fā)因素，它在導(dǎo)致腦缺血的同時(shí)還可繼發(fā)神經(jīng)元的損傷、增加腦中風(fēng)的概率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明不可逆的腦缺血或終末動(dòng)脈缺血都不受高血糖的影響，而易受高血糖損傷的是腦組織中的“局部缺血性半影區(qū)”（在X線攝影時(shí)結(jié)構(gòu)邊緣周圍的模糊區(qū)，圍繞重度局部缺血區(qū)的中度局部缺血性腦組織區(qū)，血液流入此區(qū)可能得到加強(qiáng)，以保護(hù)性的防止腦梗塞擴(kuò)散）。因此，控制血糖水平也是實(shí)施腦保護(hù)的重要方法之1，可有效地預(yù)防性應(yīng)用于可能發(fā)生的腦缺血患者。高血糖導(dǎo)致腦缺血損傷的可能機(jī)制是血糖升高在缺血缺氧時(shí)產(chǎn)生無氧代謝，使缺血本身已有的高乳酸濃度進(jìn)1步升高，而乳酸水平的升高與神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞損傷密切相關(guān)。組織乳酸酸中毒是缺血細(xì)胞死亡的重要因素，腦組織乳酸水平超過25µg•g-1將導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)損傷，而缺血前組織葡萄糖水平又是組織乳酸酸中毒的直接因素。對(duì)于暴露在高血糖中的腦缺血模型，其羥自由基濃度升高，并且與腦組織的損傷呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明高血糖可使細(xì)胞外谷氨酸鹽在大腦皮層聚集，谷氨酸鹽濃度的升高也可繼發(fā)神經(jīng)元的損害。此外高血糖還可損傷腦血管內(nèi)皮、降低腦血流、破壞血腦屏障、使嚴(yán)重低灌注半影區(qū)快速復(fù)極化及神經(jīng)組織中超氧化物水平的升高[4]。
1.3高血糖對(duì)免疫系統(tǒng)的影響
從機(jī)械論的角度來講，高血糖對(duì)免疫系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為使吞噬細(xì)胞的功能降低。已有許多研究資料顯示高血糖會(huì)影響中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬和殺菌等作用。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血糖值超過200 mg•dl-1時(shí)，白細(xì)胞的功能即可出現(xiàn)明顯的變化。Alexiewicz等研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖濃度升高可引起分葉核白細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高、細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低，進(jìn)而損害白細(xì)胞的吞噬功能。新近Schiefrkofer等[5]研究發(fā)現(xiàn)活體細(xì)胞暴露在高血糖（180 mg•dl-1，10mmol•l-1）環(huán)境中2小時(shí)即可導(dǎo)致NF- B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活。另外高血糖還可引起血中超氧化物濃度及硝基酪氨酸（NT）水平的升高。升高的超氧陰離子可與NO發(fā)生快速非酶促化學(xué)反應(yīng)生成過氧亞硝基陰離子(peroxynitrite, ONOO-)，該反應(yīng)在使NO失活的同時(shí)，還增加了ONOO-的濃度。后者是1種強(qiáng)氧化劑并為NO細(xì)胞毒效應(yīng)的主要中介物質(zhì)。ONOO- 還能衍生多種其它氧化劑, 在體內(nèi)過量產(chǎn)生時(shí)可導(dǎo)致氧化損傷, 介導(dǎo)多種病理過程。血中升高的NT則可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維原細(xì)胞的凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)超氧化物介導(dǎo)的高血糖對(duì)心肌的毒性作用可被自由基清除劑谷光苷肽所阻止。
1.4高血糖對(duì)血液系統(tǒng)的影響
高血糖在增加血纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）活性的同時(shí)，還可以降低血纖維蛋白及組織纖維蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高與血漿纖維蛋白原的濃度及血漿纖維蛋白原mRNA有關(guān)。在細(xì)胞水平，高血糖可改變細(xì)胞正常的氧化還原狀態(tài)，降低NO的生物利用率，使低密度脂蛋白生成增加，使促凝因子激活。已有研究顯示，糖尿病患者血小板對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和聚集能力增強(qiáng)而導(dǎo)致血小板激活增加。此外在1項(xiàng)交叉、雙盲的研究中發(fā)現(xiàn)[6]，對(duì)2型糖尿病患者，短短4小時(shí)的急性高血糖（250 mg•dl-1，13.9mmol•l-1）就足以作為應(yīng)激原而誘導(dǎo)血小板激活，使血小板P選擇素(CD62P)和溶酶體集成膜蛋白（LIMP）的表達(dá)增加。同時(shí)，高血糖也增加vW因子抗原、vW因子、尿11-脫氫血栓烷B2的活性。高血糖對(duì)血液系統(tǒng)的上述諸多影響或許可以解釋糖尿病患者住院期間經(jīng)常出現(xiàn)的血栓形成事件。
2 圍術(shù)期胰島素與極化液（GIK）應(yīng)用于高血糖癥患者的理論依據(jù)
胰島素是促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)血糖的主要激素。研究發(fā)現(xiàn)胰島素能降低C反應(yīng)蛋白水平、降低氧化應(yīng)激及與其相關(guān)的心肌細(xì)胞凋亡，同時(shí)還能抑制TNF-α及炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)；通過胰島素合理控制血糖濃度的同時(shí)還可以降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、增加ATP含量，從而改善白細(xì)胞的吞噬作用。這些效應(yīng)提示了胰島素具有廣泛的抗炎特性。此外胰島素能刺激NO的合成及釋放而起到擴(kuò)張血管的作用；胰島素能改善纖維蛋白融解、降低纖維蛋白原及PAI-1、降低膠原誘導(dǎo)的血小板聚集及不必要的血小板激活；胰島素能抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子P選擇素表達(dá)的上調(diào)，而這些對(duì)于降低圍術(shù)期高血糖癥患者心血管事件的發(fā)生率是有益的。在嚴(yán)重?zé)齻雀叻纸獯x情況下，高血糖能促進(jìn)肌肉的分解代謝，而外源性胰島素的輸注則可促進(jìn)機(jī)體的合成代謝。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素還能在缺血情況下對(duì)腦、腎、肺等重要臟器有保護(hù)作用�？傊�，急性高血糖期間應(yīng)用胰島素輸注治療的策略已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)，但究竟是胰島素的直接藥理效應(yīng)還是通過胰島素控制血糖、增加糖酵解、抑制脂解等而間接起作用目前尚難以確定。
多種研究表明圍術(shù)期GIK輸注治療高血糖癥對(duì)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等皆有益。盡管GIK中胰島素的直接效應(yīng)起重要作用，但其他代謝因素在改種治療中也同樣起到不可忽視的作用。在小鼠心肌缺血再灌注模型中研究者發(fā)現(xiàn)，GIK輸注在受損心肌中能增加糖酵解、降低ATP消耗、維持較低水平的無機(jī)磷酸鹽濃度，因此能夠改善心肌的收縮和舒張功能。另外，GIK輸注還能增強(qiáng)左心室收縮性、改善組織酸中度及縮小梗死面積。Lazar HL等[7]研究顯示，圍術(shù)期接受GIK灌注能夠降低患者的房顫發(fā)生率、創(chuàng)傷感染及缺血再發(fā)生率，縮短術(shù)后住院時(shí)間，提高術(shù)后兩年生存率。對(duì)于急性心肌梗死患者，則能夠降低FFAs水平、降低心衰發(fā)生率、提高短期存活率，還能能增強(qiáng)應(yīng)激耐受性、提高心肌缺血閾值、改善心肌灌注等。
3 圍術(shù)期血糖控制策略
Furnary AP等[8]連續(xù)前瞻性的觀察了從1987年到2005年的5，510名接受心臟手術(shù)的糖尿病患者的圍術(shù)期狀況，術(shù)中及術(shù)后3天內(nèi)應(yīng)用持續(xù)靜脈輸注胰島素（CII）控制目標(biāo)血糖<150 mg•dl-1，結(jié)果顯示：這種控制血糖的策略可以明顯降低患者死亡率、感染發(fā)生率及縮短住院時(shí)間。在此基礎(chǔ)上Furnary AP等還認(rèn)為術(shù)后3天開始及時(shí)由CII控制血糖改為皮下注射胰島素控制血糖在降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、降低醫(yī)療費(fèi)用及縮短住院時(shí)間上也至關(guān)重要。糖尿病患者圍術(shù)期CII控制血糖的`心臟保護(hù)機(jī)制可能是促使高血糖的更合理代謝及心肌中ATP生成的增加。Van den Berghe等[9]研究了1，548例成人血糖控制情況，結(jié)果顯示：強(qiáng)化胰島素控制組（80～110 mg•dl-1）與常規(guī)組（80～200 mg•dl-1）相比，對(duì)于在ICU停留超過5天的患者，其死亡率可降低34％，同時(shí)還能減少抗生素、紅細(xì)胞、腎臟透析等的應(yīng)用。另有隊(duì)列研究顯示在ICU中當(dāng)血糖超過100 mg•dl-1時(shí)，血糖每再升高20 mg•dl-1，其死亡率就會(huì)再增加30％。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）及美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）聯(lián)合推薦[10]：ICU中重癥患者的血糖宜控制在80～110 mg•dl-1；非重癥患者的餐前血糖則宜控制在110 mg•dl-1以下，隨機(jī)血糖控制在180 mg•dl-1以下，這些血糖控制標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于圍術(shù)期外科患者及外科ICU患者，尤其是CABG術(shù)后的患者。
由于患者基礎(chǔ)疾病、個(gè)體差異及藥物間相互作用等因素的存在，故對(duì)于高血糖癥患者實(shí)施強(qiáng)化胰島素治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。盡管圍術(shù)期出現(xiàn)低血糖癥的概率較低，在強(qiáng)化胰島素治療的情況下（80～110 mg•dl-1）低血糖（<40 mg•dl-1）的發(fā)生率也僅為 5.1％；圍術(shù)期出現(xiàn)的低血糖對(duì)機(jī)體的影響通常較緩和，也極少引起嚴(yán)重的臨床結(jié)局，但低血糖時(shí)確可以導(dǎo)致兒茶酚氨類物質(zhì)的大量釋放，進(jìn)而加重心肌缺血或可作為導(dǎo)致心律失常的誘發(fā)因素。因此，對(duì)于圍術(shù)期高血糖患者實(shí)施強(qiáng)化胰島素治療時(shí)要充分考慮到發(fā)生低血糖癥時(shí)所帶來的意外風(fēng)險(xiǎn)。提高對(duì)低血糖征象的認(rèn)識(shí)以及頻繁、規(guī)律的血糖檢測(cè)可以降低低血糖癥的發(fā)生率，并可對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的低血糖癥給予及時(shí)、恰當(dāng)?shù)奶幚韀11]。
4 圍術(shù)期血糖控制最新進(jìn)展
對(duì)于存在心臟高危因素的患者，圍術(shù)期提倡應(yīng)用β受體阻滯劑以降低心血管事件的發(fā)生。但近來對(duì)糖尿病患者接受非心臟手術(shù)時(shí)，β受體阻滯劑的應(yīng)用是否可以改善預(yù)后提出了質(zhì)疑。Peter K. Lindenauer等[12]回顧了美國329所醫(yī)院中的782,969個(gè)病例，這1大型回顧性研究證實(shí)，圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑僅對(duì)存在心臟高風(fēng)險(xiǎn)的患者能夠降低住院患者的死亡率、改善預(yù)后。無心臟高危因素的糖尿病患者接受非心臟手術(shù)時(shí)是否應(yīng)用β受體阻滯劑則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
圍術(shù)期血糖波動(dòng)、血流動(dòng)力學(xué)異�？墒股窠�(jīng)組織缺血、缺氧，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，因此糖尿病患者常有胃腸道的局部麻痹。據(jù)此推測(cè)這類患者雖經(jīng)術(shù)前禁食，但其胃容量較非糖尿病患者可能會(huì)增加。但最近Jellish等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)禁食行擇期手術(shù)的糖尿病患者，盡管有神經(jīng)癥狀但胃容量通常較小，不會(huì)因此而增加額外風(fēng)險(xiǎn)。因而以往術(shù)前曾常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用胃復(fù)安等以防止誤吸的做法是沒有必要的。Saitoh等[14]研究了糖尿病患者在全身麻醉后肌松恢復(fù)的差異。他們對(duì)接受復(fù)合全麻的2型糖尿病患者應(yīng)用M-NMT Module描記神經(jīng)肌肉阻滯開始期與恢復(fù)期的肌電圖。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者與非糖尿病患者相比，其平均最大刺激電流強(qiáng)度明顯增高。另有研究也顯示糖尿病患者比健康志愿者的T2, T3, T4恢復(fù)時(shí)間明顯延遲。這兩項(xiàng)研究結(jié)果提示糖尿病患者與非糖尿病患者相比，對(duì)肌松藥可能更敏感或更不耐受肌松。
大規(guī)模的臨床回顧性研究表明[15]，持續(xù)的高血糖的水平（以HbA1c作為介定持續(xù)高血糖的標(biāo)準(zhǔn)）與糖尿病的并發(fā)癥間存在直接的關(guān)系�；仡櫺詍eta分析顯示[16]，HbA1c的升高與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，而且心血管事件的發(fā)生率獨(dú)立于已有的糖尿病的診斷。但目前還沒有足夠的資料證實(shí)長(zhǎng)期的血糖控制水平及血糖波動(dòng)情況與圍術(shù)期心血管事件的發(fā)生率之間的關(guān)系。盡管糖尿病可作為患者接受非心臟手術(shù)的1個(gè)獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，但是否可以將HbAc1作為評(píng)估圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)的1個(gè)標(biāo)志物尚有待進(jìn)1步論證。
近期，Guy Cammu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)前血糖水平>110 mg•dl-1的患者，無論是否有糖尿病病史，圍術(shù)期胰島素的需要量要比低于110 mg•dl-1（80 mg•dl-1～110 mg•dl-1）的患者的需要量明顯增高，術(shù)中血糖波動(dòng)范圍也較大，調(diào)整胰島素用量以使術(shù)中血糖水平趨于穩(wěn)定也更困難。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)前血糖水平>110 mg•dl-1的患者組中，有、無糖尿病病史的亞組之間也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這1前瞻性隊(duì)列研究顯示：麻醉誘導(dǎo)前血糖水平可作為接受心臟手術(shù)的患者圍術(shù)期胰島素輸注管理的參考指標(biāo)，而比以往常用的術(shù)前禁食血糖更有臨床意義。
盡管高血糖可從多方面對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利的影響，其具體機(jī)制也不完全清楚，但維持血糖水平在1個(gè)合理的范圍內(nèi)對(duì)于圍術(shù)期高血糖癥患者來說無疑是最有益的。越來越多的實(shí)驗(yàn)也證明，圍術(shù)期的血糖控制水平與患者預(yù)后之間存在直接關(guān)系，并且血糖控制情況越接近正常水平就越能降低患者死亡率及圍術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[18]。未來隨著對(duì)血糖檢測(cè)及干預(yù)手段的改進(jìn)，更全新的糖尿病圍術(shù)期應(yīng)用指南的制定，都將為糖尿病患者舒適的度過圍術(shù)期提供更有利條件。
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