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奇妙的分子伴侶
新生肽鏈的折疊與分子伴侶的發(fā)現(xiàn)新生肽鏈是指剛從核糖體上合成出來的多肽鏈。目前已經(jīng)知道,新生肽鏈必須經(jīng)過一系列加工,諸如二硫鍵的形成、糖基化作用、羥基化作用、磷酸化作用等100多種化學修飾;肽鏈的折疊、去折疊;運輸?shù)剿l(fā)揮生物功能的場所,可能涉及到多次越膜過程;亞基的組裝;水解除去前體分子中的Pro和Pre序列而活化等等,最終才形成確定的由一級結(jié)構(gòu)決定的三維結(jié)構(gòu),并獲得特有的生物活性,成熟成為功能蛋白分子。
從廣義上理解,新生肽鏈的折疊包括多肽鏈從核糖體上合成出現(xiàn)直到成熟成為功能蛋白分子的全過程。目前雖然已經(jīng)搞清楚了數(shù)百種蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu),但是對這些蛋白質(zhì)是怎樣達到它們最終構(gòu)象的過程知之不多。長期以來,人們的認識是建立在變性蛋白質(zhì)在去除變性因素后重新折疊的體外研究和Anfinsen的一級結(jié)構(gòu)決定高級結(jié)構(gòu)的理論基礎(chǔ)之上,因此沿用了變性蛋白的復(fù)性作為新生肽鏈折疊的模型,并且認為細胞中新合成的多肽鏈,只要有了一定的氨基酸序列,也應(yīng)該能夠自發(fā)地折疊而形成由它的一級結(jié)構(gòu)所決定的空間結(jié)構(gòu)。這就是所謂的經(jīng)典的自裝配學說。
1978年,Laskey發(fā)現(xiàn)組蛋白和DNA在體外生理離子強度條件下組裝成核小體時,必須有一種核內(nèi)酸性蛋白nucleoplasmin存在,否則就會發(fā)生沉淀。他給幫助核小體組裝的nucleoplasmin起了一個十分新穎的名字“MolecularChaperone”。后來,Ellis在研究高等植物葉綠體中的核酮糖1,5-二磷酸羧化酶—加氧酶(Rubisco)時,也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象,即在葉綠體中合成的8個大亞基和細胞質(zhì)中合成的8個小亞基都必須先和一種蛋白結(jié)合后,才能在葉綠體內(nèi)組裝成活性酶分子。因此,1987年Ellis正式提出在普遍意義上幫助新生肽鏈折疊的“MolecularChaperone”的概念。根據(jù)牛津字典的解釋,Chaperon是指歐洲中世紀少女成年后初次參加社會交際活動中陪伴她的年長婦女,這里借用來形容伴隨新生肽鏈并幫助它折疊和成熟為具有完整結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì),顯然十分貼切,而“MolecularChaperone”這個新名詞的創(chuàng)造又是如此生動!1993年,Ellis對“MolecularChaperone”做了更為確切的定義:它是一類相互之間沒有關(guān)系的蛋白,它們的功能是幫助其他含多肽結(jié)構(gòu)的物質(zhì)在體內(nèi)進行正確的非共價的組裝,并且不是組裝完成的結(jié)構(gòu)在發(fā)揮其正常的生物功能時的組成部分�！�
早在1988年,我國著名生物學家鄒承魯就明確指出,變性蛋白的重新折疊不能作為新生肽鏈折疊的有效模型。他認為新生肽鏈的折疊在合成早期業(yè)已開始,而不是合成完成之后才開始進行;隨著肽鏈的延伸同時進行折疊,又不斷進行構(gòu)象的調(diào)整;先形成的結(jié)構(gòu)會作用于后合成的肽鏈的折疊,而后形成的結(jié)構(gòu)又會影響前面已經(jīng)形成的結(jié)構(gòu)的調(diào)整,因此在肽鏈延伸過程中形成的結(jié)構(gòu)往往不一定是最終功能蛋白中的結(jié)構(gòu)。這樣,新生肽鏈的合成、延伸、折疊、構(gòu)象調(diào)整,直到最終三維結(jié)構(gòu)的形成,是一個同時進行著的、協(xié)調(diào)的動態(tài)過程�，F(xiàn)在已經(jīng)清楚,在此過程中分子伴侶起著非常重要的作用。分子伴侶的命名與分類Ellis給分子伴侶的定義是功能意義的定義,是對凡具有這樣功能的所有蛋白質(zhì)的總稱,它們的結(jié)構(gòu)可以完全不同,也可以是完全不同的蛋白質(zhì)。其中最大一類分子伴侶是熱休克蛋白(heatshockproteins,HSP)。1962年,Ritossa在研究果蠅唾液腺染色體時發(fā)現(xiàn)了一種在細胞高溫應(yīng)激時對細胞有保護作用的蛋白質(zhì),因而命名為“熱休克蛋白”。最初只認為HSP在高溫下可有效保護蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu),真核細胞和原核細胞在高溫時均可產(chǎn)生HSP。進一步研究表明,其他許多刺激,如病毒感染、發(fā)熱、炎癥、組織損傷、代謝性疾病、癌癥、心肌肥大等均可使HSP產(chǎn)生異常升高,正常細胞中也存在多種有活性的HSP,在調(diào)節(jié)細胞生長、分化、免疫和存活中發(fā)揮重要作用。因而,現(xiàn)在廣義地稱這類蛋白為應(yīng)激蛋白(stressproteins)。不同的HSP分子是以亞基分子量(KD)來命名的,例如,HSP70是亞基分子量為70KD的蛋白質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的HSP已有近30種,按其亞基分子量大小可將HSP分為4組,即:HSP70家族、HSP60家族、HSP90家族和低分子量HSP。預(yù)計新鑒定的分子伴侶將會以很快的速度增加。
分子伴侶的生物學功能現(xiàn)在已經(jīng)清楚,分子伴侶通過促進新生肽鏈的正確折疊和維持這種折疊狀態(tài),在調(diào)節(jié)細胞生長、分化和存活中發(fā)揮重要作用。同時,它還具有免疫學作用,并與某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān),在生物工程中也初步顯露出它的應(yīng)用前景。其中對HSP70的研究報導(dǎo)較多。至今已克隆測序了真核生物、真菌、原核生物、真細菌和古代原細菌等數(shù)10種生物的HSP70基因和蛋白,結(jié)果表明HSP70不僅廣布于各種生物細胞內(nèi),而且還是至今所研究過的進化上最保守的蛋白質(zhì)之一。例如,大腸桿菌的HSP70(Dnak)與人的HSP70有50%的同源性。另外,在真核細胞內(nèi)的不同區(qū)室(細胞器)內(nèi),相應(yīng)的HSP70具有一定的順序特征。所有HSP70均有弱的ATP酶活性,這可能有助于多肽分子的折疊。目前認為,細胞質(zhì)中HSP70在肽分子仍然位于核糖體上時即與新生肽鏈分子結(jié)合,并將蛋白質(zhì)前體轉(zhuǎn)移到線粒體、葉綠體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,交給相應(yīng)細胞器上的HSP70。進入細胞器中的新生蛋白質(zhì)多肽鏈仍然是伸展構(gòu)型,幾乎無二級或三級結(jié)構(gòu),與胞質(zhì)核糖體上的新生多肽鏈構(gòu)型相似�？梢娂毎|(zhì)和細胞器中的HSP70功能相同,由HSP介導(dǎo)的胞質(zhì)向細胞器的多肽轉(zhuǎn)移,是多肽向細胞器轉(zhuǎn)移的必要動力。當新生肽與細胞器HSP70相互作用后,新生肽鏈轉(zhuǎn)移到細胞器的HSP60上,在ATP依賴反應(yīng)中發(fā)生折疊。HSP70承擔著非常保守的分子伴侶功能,即幫助蛋白跨越內(nèi)膜及維持蛋白的特定構(gòu)象等。細胞內(nèi)各區(qū)室(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、葉綠體、胞室等)都有HSP70對應(yīng)物的存在,表明它對這些細胞器是必需的。
作者：不詳
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