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雙氧水在骨科中適用性
預(yù)防及控制
于2008年和2009年分別開展了460臺和490臺脊柱外科手術(shù),并記錄感染病例數(shù)。從2009年1月份開始,運用3%H2O2溶液結(jié)合10%碘伏, 對經(jīng)歷過脊柱外科手術(shù)的患者的傷口進行系統(tǒng)的沖洗。2008年記錄了7例術(shù)后感染且細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示致病菌均為金黃色葡萄球菌,2009年則沒有術(shù)后感染的發(fā)生。該研究表明H2O2溶液和碘伏聯(lián)合運用,有效地減少了脊柱外科術(shù)后傷口感染。在開放性損傷中,H2O2常被用來對污染傷口的清創(chuàng)[7-8]。 H2O2溶液具有弱的補氧和消毒作用。這樣使它應(yīng)用于臨床的某些情形中,特別是纖弱的不能忍受粗暴的清創(chuàng)手術(shù)的軟組織。Patel等[9]對1例頸部鱗狀細(xì)胞癌患者進行研究:該患者在多次行放療及外科手術(shù)治療后,引起傷口感染,導(dǎo)致頸部部分軟組織壞死及骨外露。隨后每4h給予3%H2O2混合相同體積的生理鹽水沖洗傷口,而且在沖洗間隔期使用涂有1%H2O2乳膏的紗布覆蓋創(chuàng)面。持續(xù)治療4周后,創(chuàng)面大量新鮮肉芽形成,而后行胸大肌覆蓋缺損區(qū)域,術(shù)后不久創(chuàng)面愈合。手術(shù)聯(lián)合放療可引起稠密瘢痕形成及局部缺血不良的軟組織反應(yīng),使軟組織傾向于感染甚至壞死。對外科醫(yī)生而言,這無疑是一個挑戰(zhàn)。
在傷口愈合中的作用
損傷發(fā)生時,人體產(chǎn)生多種炎性介質(zhì),如趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子。不同類型的細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞也被遷移至損傷部位。損傷的發(fā)生,必然伴隨氧化爆發(fā)。一個氧化爆發(fā)的開始,導(dǎo)致活性氧及其產(chǎn)物的產(chǎn)生,而H2O2則是活性氧當(dāng)中的主要成員。在2008年,Niethammer[10]進行的研究發(fā)表在《自然》雜志中,引起了科學(xué)界的關(guān)注。他指出,H2O2梯度介導(dǎo)即時的白細(xì)胞遷移至組織損傷處,極好地證明了H2O2有助于白細(xì)胞遷移至像創(chuàng)傷修復(fù)這樣復(fù)雜的環(huán)境當(dāng)中。但是這些發(fā)現(xiàn)僅僅是在斑馬魚模型上,而H2O2在哺乳動物當(dāng)中是否也是如此有待證實。Rojkind等[11]的研究揭示了H2O2在創(chuàng)傷愈合炎性反應(yīng)階段扮演了重要的角色。巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的出現(xiàn)可引起H2O2釋放的增加,反過來,H2O2梯度也可使更多的白細(xì)胞聚集至創(chuàng)面。真核生物的抗氧化蛋白-2似乎與H2O2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有特別的關(guān)系:它使H2O2維持在較低水平,而在發(fā)生損傷時有助于H2O2的聚集。
對骨細(xì)胞的影響
骨量通過反復(fù)循環(huán)的破壞和重建來維持。破骨細(xì)胞骨吸收與成骨細(xì)胞骨形成之間的平衡可使骨量處于自我穩(wěn)定的狀態(tài)。但是當(dāng)骨吸收大于骨形成時,將導(dǎo)致包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的大多數(shù)成年人骨骼疾病。對于骨質(zhì)疏松發(fā)生的機制仍存在爭議,其可能起源于細(xì)胞與細(xì)胞之間通訊或信號傳導(dǎo)的紊亂。Gu等[12]發(fā)現(xiàn)了成骨細(xì)胞分化為骨細(xì)胞時鉀通道表達的變化,成骨細(xì)胞的鉀通道有助于維持細(xì)胞膜電位,也可能參與機械敏感性及骨細(xì)胞內(nèi)的信息交換。在各種細(xì)胞類型中,對線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀通道的開放,增強了對隨后損傷的抵抗,如氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡。氧化應(yīng)激是由于氧自由基過多所造成, 其標(biāo)志物水平的顯著增加,代表了包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的病理表現(xiàn)上的過剩,是細(xì)胞損傷及死亡的主要原因。Forrest等[13]研究了二氮嗪對小鼠成骨前體細(xì)胞(MC3T3-E1)暴露于H2O2后的氧化修飾的影響,用或不用線粒體ATP敏感的開放鉀通道物二氮嗪,將培養(yǎng)的MC3T3-E1暴露于H2O2, 未加入二氮嗪的對照組,在0.3mmol/LH2O2中暴露48h后,MC3T3-E1活力顯著下降。而二氮嗪組顯著扭轉(zhuǎn)了H2O2的細(xì)胞毒作用,也降低了活性氧的釋放和H2O2誘導(dǎo)的MC3T3-E1氧化損傷的標(biāo)志物蛋白質(zhì)羰基和丙二醛的產(chǎn)生。同時減少了H2O2誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化誘導(dǎo)因子如白介素 -6(IL-6)和破骨細(xì)胞分化因子(RANKL)受體激活劑的產(chǎn)生。已分化的MC3T3-E1比未分化的細(xì)胞對H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激更敏感。這些結(jié)果表明,二氮嗪對預(yù)防成骨細(xì)胞中H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷和功能障礙作用明顯。
對軟骨細(xì)胞代謝的影響
調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)合成及代謝的生理力學(xué)應(yīng)力對軟骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),以及對因運動增加的機械應(yīng)力的適應(yīng)是重要的。因此,有害的力學(xué)應(yīng)力在退行性關(guān)節(jié)疾病整體風(fēng)險中發(fā)揮著重要作用。高壓縮率、高應(yīng)力幅值、高剪切應(yīng)力,可引起關(guān)節(jié)軟骨局部損傷,而且可能蔓延到更多的關(guān)節(jié)軟骨面,導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。有害的機械應(yīng)力,一般會引起局部特定軟骨細(xì)胞的死亡[14]。軟骨中H2O2潛在的來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH-oxidase),一種通過軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)的能夠產(chǎn)生局部高濃度氧化劑的酶。用離子霉素或佛波酯誘導(dǎo)氧化劑產(chǎn)物來處理軟骨細(xì)胞,表明氧化酶的活性被細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和蛋白激酶C所調(diào)控。氧化產(chǎn)物也由脂多糖、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子α的劑量依賴性方式誘導(dǎo)。H2O2濃度超過4mmol/L時,可誘發(fā)軟骨細(xì)胞的凋亡。在10~100mmol/L較低濃度時,通過低氧誘導(dǎo)因子-1a和相關(guān)的糖酵解酶影響軟骨細(xì)胞的新陳代謝。低氧誘導(dǎo)因子-1a表達的增加可阻止由白介素-1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。用 100mmol/LH2O2處理的軟骨細(xì)胞,可阻止白介素-1及脂多糖誘導(dǎo)的炎癥基因的表達[15]。超氧化物歧化酶促進有較高毒性作用的SO2-D自由基轉(zhuǎn)化為更小毒性的H2O2。Ramakrishnan[16]發(fā)現(xiàn),用低劑量的叔丁基H2O2(tBHP),預(yù)處理培養(yǎng)的軟骨外植體,減輕了有害機械性壓縮的損傷效應(yīng)。tBHP處理減輕了壓縮引起的軟骨細(xì)胞死亡,抑制糖酵解和蛋白多糖的丟失。而且刺激有關(guān)基因表達的變化,使軟骨能夠更好抵抗與有害力學(xué)應(yīng)力有關(guān)的氧化損傷。而沒有經(jīng)過預(yù)處理的對照組,軟骨細(xì)胞的成活率則較低。
對脊髓神經(jīng)細(xì)胞的影響
在高濃度時活性氧自由基通過破壞蛋白、核酸及脂類,引起神經(jīng)細(xì)胞的毒性反應(yīng);攻擊不飽和脂肪酸的雙鍵,造成脂質(zhì)過氧化和蛋白分裂[17]。特別是,由于含有過多的不飽和脂肪酸,神經(jīng)組織極易受氧化損傷的攻擊。因此,抗氧化治療方案正被應(yīng)用于對脊髓損傷的治療。Siriphorn等[18]評估了在體外雪旺氏細(xì)胞中17β-雌二醇(E2)的保護潛力,調(diào)查在脊髓損傷大鼠模型中E2對移植雪旺氏細(xì)胞存活能力的影響。開始對雪旺氏細(xì)胞培養(yǎng)時,發(fā)現(xiàn)其主要表達雄性激素受體(ER),并且逐漸形成雌二醇(E2)。頸部撞擊造成的雄性大鼠脊髓損傷,之后持續(xù)服用E2及安慰劑。脊髓損傷后的第8d,雪旺氏細(xì)胞被移植到受傷的中心。15d后E2治療顯著提高了被標(biāo)記移植雪旺氏細(xì)胞的存活。表明E2可保護雪旺氏細(xì)胞對抗氧化壓力和提高移植成活率。
使用過程中出現(xiàn)的危險事件
雙氧水通常用來清潔傷口,但當(dāng)其用于靜脈附近時,氧氣栓塞是潛在罕見的致命性并發(fā)癥。不僅是在靠近胸腔,而且在遠(yuǎn)離胸腔的部位,都有可能發(fā)生。 Prabhaka[19]報告1例由于胸部傷口壞死使用雙氧水灌洗后,引起靜脈氧氣栓塞導(dǎo)致心搏驟停,以致送入ICU搶救的病例。分析其發(fā)生的原因,250ml1.5%的H2O2灌洗后可產(chǎn)生1250ml的氧氣,而這些氧氣中的一部分可能通過循環(huán)造成右心功能障礙,或者阻塞于肺部造成肺栓塞。 Guitard等[20]報道了一個經(jīng)歷股骨骨折不愈合并發(fā)骨髓炎,需行外科手術(shù)的年輕女孩,在使用雙氧水灌洗傷口后,引起了靜脈氧氣栓塞的癥狀,但幸好結(jié)局是良好的。同時他們基于經(jīng)驗及文獻數(shù)據(jù)建議一系列的預(yù)防措施。這些措施包括:使用雙氧水之前告知麻醉師、使用時用廣口的器皿而不是使用注射器以及使用時配合生理鹽水沖洗。
展望
綜上所述,H2O2以其確切有效的殺菌抑菌作用,被廣泛應(yīng)用于骨科開放性損傷及術(shù)后傷口護理中。在一定濃度范圍之中,其對軟骨細(xì)胞具有保護作用,可預(yù)防應(yīng)力損傷對軟骨的損害。對成骨細(xì)胞的活性具有抑制作用,可對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷,可作為試驗當(dāng)中的抑制劑來使用。H2O2在傷口愈合中發(fā)揮著重要的作用,貫穿在傷口愈合的始終。如果能明確其在不同方面作用的機理、最佳的使用濃度及使用時間,那么它將會為臨床及科研帶來更多指導(dǎo)。除了臨床常用的水溶液劑型外,是否可開發(fā)出類似于緩釋劑的劑型,更利于其發(fā)揮持久作用。針對創(chuàng)傷引起的傷口感染,能否部分或者完全替代抗生素進行治療。這些都可能成為以后研究的熱點。
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